Afro-Amerikaanse Alzheimer's Progression Markers - CSF en Neuro-Imaging (A3PM)

Afro-Amerikanen vertegenwoordigen ongeveer 10% van de bevolking in de VS, maar zijn ondervertegenwoordigd in biomarkergerelateerde verouderingsonderzoeken zoals het Alzheimer's Disease Neuro-imaging Initiative (ADNI) en World Wide ADNI. Epidemiologische studies tonen aan dat, in vergelijking met niet-Spaanse blanke (NHW) Amerikanen, Afro-Amerikanen (AA) meer kans hebben op het ontwikkelen van milde cognitieve stoornissen (MCI) en de ziekte van Alzheimer (AD), verschillende genetische risico's hebben om AD te ontwikkelen, en verschillende snelheid van cognitieve achteruitgang nadat cognitieve symptomen zich hebben ontwikkeld. Al deze wijzen op het bestaan ​​van een MCI/AD-endofenotype voor AA, hoewel weinig van deze epidemiologische studies betrekking hebben op moderne chemische of beeldvormende biomarkers die verband houden met AD-pathologie en -progressie. Voorlopige onderzoeken met AA-proefpersonen die CSF-analyse hebben ondergaan (n=36) tonen aan dat AA MCI-proefpersonen meer kans hebben op normale CSF AD-biomarkers dan NHW MCI-proefpersonen, maar tegelijkertijd grotere hippocampale atrofie op MRI. De onderzoekers veronderstellen dat endotheliale disfunctie een alternatief mechanisme is dat onafhankelijk bijdraagt ​​aan cognitieve stoornissen bij AA-proefpersonen met AD-pathologie onder de drempel op een rasonafhankelijke manier, en dat endotheeldisfunctie de neurotoxiciteit van AD-geassocieerde hersenveranderingen op een rasafhankelijke manier verder versterkt. mode. De onderzoekers stellen voor om voort te bouwen op hun succes bij het rekruteren van AA-vrijwilligers voor geheugen- en verouderingsonderzoeken bij de Emory's Registry for Remembrance om een ​​cross-sectioneel cohort van 75 AA-proefpersonen samen met 75 NHW-proefpersonen met normale cognitie, MCI of milde AD te rekruteren. Ze zullen deze hypothese testen aan de hand van twee doelen. In doel 1 zullen ze bepalen of endotheliale disfuncties onafhankelijk bijdragen aan cognitieve achteruitgang bij AA- en NHW-patiënten door de cerebrospinale vloeistof (CSF) niveaus van AD, endotheliale en inflammatoire markers te meten. Elke proefpersoon zal ook een MRI-analyse ondergaan voor het totale gebied van hyperintensiteiten van witte stof als beeldvormingsmarker van endotheliale disfunctie. Op basis van de hypothese voorspellen ze dat AA MCI / AD-proefpersonen meer kans hebben dan NHW MCI-proefpersonen om normale CSF AD-biomarkers, abnormale CSF-endotheliale markers en een groter aantal en groter gebied van hyperintensiteiten van witte stof op MRI te hebben. In Aim 2 zullen de onderzoekers bepalen of een endotheliale marker - intercellulair adhesiemolecuul 1 of ICAM-1 - genvariant die uniek is voor AA de AD-neurotoxiciteit verbetert om de grotere hippocampale atrofie bij AA MCI-proefpersonen te verklaren. De Lys56Met ICAM1-genvariant geassocieerd met lage ICAM-1-niveaus wordt uniek gevonden in 16-20% van de AA, en deze personen hebben mogelijk een verminderde stroomafwaartse activering van neprilysine, een Abeta-afbrekend enzym. Als de hypothese waar is, hebben AA-proefpersonen met de Lys56Met-genvariant meer kans op hippocampale atrofie, temporaal-pariëtale cerebrale hypoperfusie en cerebrale amyloïdeafzetting dan AA-proefpersonen en NHW-proefpersonen zonder de genvariant. Dit kan gebeuren in de context van pseudo-normalisatie van Abeta2 in het CSF als lage neprilysinespiegels leiden tot verhoogde Abeta42-spiegels. Succesvolle afronding van het huidige voorstel zal de voorlopige bevinding van een uniek AA-endofenotype binnen de bredere AD-spectrumstoornissen bevestigen, direct onderzoeken of endotheliale disfuncties additief en synergetisch leiden tot cognitieve achteruitgang bij AD bij AA in een cross-sectioneel cohort, en de macht helpen en ontwerp een toekomstig multi-center, multi-raciaal longitudinaal biomarkeronderzoek om deze cross-sectionele bevindingen te valideren.