Microglias rolle i patogenesen av progressiv multippel sklerose (PROMS)

Protokolltittel: Mikroglias rolle i patogenesen av progressiv multippel sklerose

Begrunnelse for studien: Forskerne har tidligere vist en statistisk signifikant korrelasjon mellom TSPO-binding og EDSS i en heterogen MS-populasjon som omfatter både tidlig RRMS og sent sekundær progressiv multippel sklerose (SPMS) pasienter. Nå tar etterforskerne sikte på å evaluere om TSPO-avbildning korrelerer med EDSS og andre sykdomsprogresjonsrelaterte kliniske og parakliniske parametere i en homogen kohort av 40-50 år gamle MS-pasienter, som er i fare for progresjon. A2A-AR-uttrykket i denne kohorten vil også bli studert ved å bruke den A2A-AR-bindende radioliganden 11C-TMSX. Studiekohorten vil også danne grunnlag for en senere oppfølgingsstudie, som vil bli utført for å evaluere den prognostiske verdien av baseline TSPO-avbildning når det gjelder sykdomsprogresjon. TSPO-avbildning kan dermed brukes som en avbildningsbiomarkør for å hjelpe til med å identifisere pasienter for terapeutisk å forhindre progresjon av MS. Ved 5-års tidspunktet vil synaptisk tetthet bli evaluert ved bruk av 11C-UCB-J radioligand og PET-avbildning.

Studiepopulasjon: Studiepopulasjonen vil bestå av en klinisk homogen gruppe på 25 pasienter med residiverende remitterende multippel sklerose (RRMS) med MS-diagnose i minst 5 år, alder 40-50 år, som kan bruke hvilken som helst førstelinjebehandling av MS. Pasientene vil bli rekruttert fra poliklinikken til avdelingen for klinisk nevrovitenskap ved Universitetssykehuset i Turku, Finland. I tillegg vil etterforskerne avbilde en gruppe på 10 alders- og kjønnsmatchede friske kontrollpersoner for sammenligning.

Studiemål Primær: Å evaluere hvordan TSPO-ligandbinding i den normale hvite substansen (NAWM) korrelerer med EDSS.

Sekundært: 1) For å evaluere hvordan TSPO-ligandbinding i NAWM ved baseline korrelerer med andre standard kliniske og parakliniske parametere som typisk er assosiert med sykdomsprogresjon 2) For å evaluere hvordan 11C-TMSX-binding (til A2A-AR) korrelerer med den kliniske og parakliniske parametere, og til TSPO-binding. 3) For å evaluere hvordan synaptisk tetthet evaluert ved bruk av 11C-UCB-J-binding korrelerer med pasientens kognitive funksjoner.

Inklusjonskriterier: RRMS, alder 40-50 år, MS-diagnose i minimum fem år. Eksklusjonskriterier: Tidligere eller nåværende behandling med immundempende medisiner eller biologiske midler. Steroidbehandling innen 30 dager etter evaluering Evaluering av pasienter: Baseline hjerne MR og PET ved bruk av 11C-PK11195 og 11C-TMSX med en protokoll brukt i våre tidligere studier. MS funksjonell kompositt (MSFC), hjerneatrofi, kvantitativ diffusjonstensor magnetisk resonansavbildning (DTI-MRI) målinger og nevropsykologisk status. Ved 5 år PET ved bruk av 11C-UCB-J radioligand.

Positron emisjonstomografi (PET) avbildningsmetoder: 1) Påvisning av mikroglial aktivering. Etterforskerne skal bruke TSPO-liganden 11C-PK11195 for å evaluere nivået av mikroglial aktivering i NAWM, i normalt utseende grå substans (NAGM) og i periplakkene. 11C-PK11195 bildebehandling. 2) A2A-AR-deteksjon. Etterforskerne skal undersøke distribusjonen av A2A-AR ved bruk av PET og (11C-TMSX). Dette vil bli utført for å korrelere A2A-AR-ekspresjon med mikroglial aktivering i sentralnervesystemet (CNS) til RRMS-pasienter med risiko for å konvertere til SPMS. 11C-TMSX bildebehandling.3) Evaluering av synaptisk tetthet ved bruk av 11C-UCB-J-PET. Sammenhengen mellom 11C-UCB-J binding og kognitive funksjoner vil bli evaluert.

Basert på tidligere erfaring med PET-ligander er det anslått at 15 forsøkspersoner per gruppe er nok til å avsløre 15 % forskjell i 11C-PK11195 og 11C-TMSX opptak mellom studiegruppene med 90 % kraft ved p-nivå <0,05. Korrelasjonsanalysene mellom variablene vil bli utført med Spearmans ikke-parametriske test for ikke-lineær, og Pearsons test for lineær assosiasjon.

Fasiliteter: Turku PET Center (TPC) er det nasjonale PET-senteret i Finland. Den har seks toppmoderne PET-skannere og en lang historie med å utføre PET-skanning ved nevrologiske lidelser, og i dyremodeller av disse (www.turkupetcentre.fi). Radiokjemisk syntese av 11C-PK11195 er etablert i TPC og studieprosjekter på MS-pasienter har blitt fullført og publisert av vår forskningsgruppe tidligere. 11C-TMSX og 11C-UCB-J er allerede i bruk i TPC.

Personer involvert: Dr. Laura Airas, MD, PhD. Konsulent i nevrologi, og adjunkt i nevrologi. Professor Juha Rinne, MD, overlege i nevrologi. Åbo PET-senter. Professor Riitta Parkkola, MD, nevroradiolog. Dr. Eero Rissanen MD, PhD. Dr. Marcus Sucksdorff, MD, PhD-student.