Alpelisib og Paclitaxel i PIK3CA-endret gastrisk kreft

Inklusjonskriterier:

1. Subjektet har signert skjemaet for informert samtykke (ICF) før noen screeningprosedyrer blir utført
2. Alder ≥ 20 år på mann og kvinne

3. I hver fase av forsøket vil forsøkspersoner som oppfyller følgende krav i hver fase bli registrert.

   • Fase IB: Personer med en histologisk bekreftet, avansert/residiverende solid svulst som har progrediert med standardbehandling eller hvis sykdom ikke har etablert standardbehandling.
   • Fase II: Personer med histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk magekreft som har progrediert etter behandling med førstelinjes fluoropyrimidinbasert kjemoterapi (vevsprøver av magekreft må inneholde PIK3CA-genendringer (f.eks. enkeltnukleotidvarianter, små indeler, amplifikasjoner, strukturelle variasjoner, etc.) identifisert ved sentral eller lokal neste generasjons sekvensering (NGS). Dersom forsøkspersonen fikk adjuvant kjemoterapi etter kurativ gastrisk reseksjon og lymfeknutedisseksjon, anses adjuvant kjemoterapi å være førstelinjes palliativ kjemoterapi dersom sykdommen gjentok seg under adjuvant kjemoterapi eller innen 6 måneder etter avsluttet adjuvant kjemoterapi.
4. Fase IB: Pasienten har evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1. (Målbare lesjoner er ikke obligatoriske for studieinkludering.) Fase II: Pasienten har minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1.
5. ECOG ytelsesstatus 0-1

6. Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Blodplater ≥ 100 x 109/L
   • Serumkreatinin ≤ ULN (øvre normalgrense) eller serumkreatininclearance ≥50 ml/min (etter Cockcroft-Gault-formelen, eller 24-timers urinsamling)
   • Totalt bilirubin: ≤ 1,5 × ULN Personer med gallegangobstruksjon vil være kvalifisert dersom de oppfyller kriteriene etter passende galledrenasje; Pasienter med Gilbert syndrom bør også inkluderes etter å ha bekreftet at det totale bilirubinnivået er ≤ 1,5 x ULN i en oppfølgende screeningtest.
   • Fase Ib: Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (uavhengig av levermetastaser)
   • Fase II: ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN hvis levermetastaser er fraværende, eller ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede.
7. Personen er i stand til å svelge og beholde oral medisin
8. Serum β-HCG test negativ innen 14 dager før første administrasjon av studiebehandlingen (kun kvinner i fertil alder).
9. Krav til prevensjon må observeres av forsøkspersonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har tidligere fått behandling med en PI3K- eller AKT-hemmer. (Merk: tidligere behandling med mTOR-hemmer er tillatt.)
2. Pasienten har en kjent eller mistenkelig overfølsomhet overfor paklitaksel eller andre produkter som inneholder Cremophor.
3. Eventuell cytotoksisk kjemoterapi fra et tidligere behandlingsregime innen 14 dager. Hvis forsøkspersonen mottok et undersøkelseslegemiddel fra en annen klinisk utprøving, kan forsøkspersonen registreres etter 2 uker med siste administrering og mer enn 5 x halveringstid av undersøkelsesmedisinen. Hvis det ble gitt monoklonalt antistoffbehandling, kan pasienten innrulleres etter fire uker etter siste behandling.
4. Lesjoner i det aktive sentralnervesystemet (CNS) (dvs. de med radiologisk ustabile eller symptomatiske hjernelesjoner). For de som mottar strålebehandling eller kirurgisk behandling, kan forsøkspersonen meldes inn dersom forsøkspersonen opprettholdes uten steroidbehandling og bevis for CNS-sykdomsprogresjon i mer enn 4 uker. Pasienter med leptomeningeale metastaser er imidlertid ekskludert.
5. Pasienten har ikke kommet seg til ≤ grad 1 (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av noen tidligere antineoplastisk behandling
6. Strålebehandling med et bredt felt (mer enn 30 % av benmargen) av stråling innen 4 uker eller strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker etter første dose studiebehandling.
7. Pasient som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.

8. Pasienten har en klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon, slik som:

   • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina, koronar bypass-operasjon, perkutan koronar intervensjon og stenting)
   • Hjertesvikt ≥ grad 2 av New York Heart Association (NYHA) funksjonsklassifisering eller som krever behandling
   • Utkastingsfraksjon (EF)
   • Vedvarende ukontrollert hypertensjon som definert av: systolisk >180 mmHg eller diastolisk >100 mmHg til tross for medisinsk behandling
   • Nåværende eller tidligere historie med klinisk signifikant hjertearytmi, atrieflimmer og/eller ledningsavvik, inkludert fullstendig AV-blokk, langt QT-syndrom, medfødt langt QT-syndrom eller QTcF >470 msek ved screening (hvis gjennomsnittlig QTcF-verdi > 470 msek ved å måle 3 ganger på rad totalt).
   • Eventuelle risikofaktorer som forlenger QTc eller øker sannsynligheten for arytmi, inkludert medisiner (f. hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, historie med Torsades de Pointes)
9. Hvis forsøkspersonen ble diagnostisert med diabetes (uavhengig av behandling eller symptom) eller hvis forsøkspersonen har ① Koreansk diabetesprediksjonsscore (vedlegg A) mer enn 7 pluss nedsatt glukosetoleranse (med blodsukker på 140-199 mg/dL etter 2 timer oral glukosetoleransetest (75g)), ② tidligere svangerskapsdiabetes eller ③ steroidindusert diabetes.
10. Pasienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral BYL719 (f. ubehandlet magesårsykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller bred tynntarmsreseksjon).
11. Pasienten har en kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon. Hepatitt B-bærere kan bli registrert hvis profylaktisk bruk av et antiviralt middel med minimal interaksjon med CYP3A4 administreres for å hemme HBV-aktivering (f.eks. entecavir, adefovir)
12. Samtidig medisinering av sterke eller moderate induktorer eller hemmere av CYP3A4 (tabell 11) før den første dosen av studiebehandlingen (i dette tilfellet, hvis stoffet stoppes i 1 uke eller mer (i henhold til tabell 11) og endres til et annet medikament som gjør det ikke påvirker CYP3A4, så kan emnet registreres.)

13. Historie om annen primær kreft. Unntak er som følger:

    • Adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft (basalcelle- eller plateepitelkarsinom), kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen eller stadium I blærekreft, fullstendig resekert kreft i skjoldbruskkjertelen uten fjernmetastaser der all behandling er fullført (passende sårheling er nødvendig før påmelding til kliniske forsøk)
    • Andre kurativt behandlede solide svulster bortsett fra magekreft uten tegn på tilbakefall av sykdommen minst 24 måneder før de deltok i denne studien
14. Anamnese med allogen benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon
15. Som bedømt av etterforskeren, alle andre symptomer og tilhørende sykdom som etterforskeren har bestemt at deltakelse i denne studien er kontraindisert for (f.eks. Infeksjon/betennelse; alvorlig leverdysfunksjon; bilateral diffus interstitiell lungesykdom; ukontrollert nyresykdom; ustabil hjerte- og lungesykdom; hemorragisk sykdom; tarmobstruksjon; ute av stand til å svelge orale piller; sosiale og psykiske problemer osv.)
16. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens evne til å forstå emneinformasjonen, gi informert samtykke, følge protokollprosessen eller fullføre den kliniske utprøvingen