Alpelisib en Paclitaxel bij PIK3CA-veranderde maagkanker

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon heeft het Informed Consent Form (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd
2. Leeftijd ≥ 20 jaar van man en vrouw

3. In elke fase van het onderzoek worden proefpersonen ingeschreven die in elke fase aan de volgende vereisten voldoen.

   • Fase IB: Proefpersonen met een histologisch bevestigde, gevorderde/terugkerende vaste tumor die progressie hebben gemaakt met standaardtherapie of bij wie de ziekte geen gevestigde standaardtherapie heeft.
   • Fase II: Proefpersonen met histologisch bevestigde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde maagkanker die progressief zijn na behandeling met eerstelijnschemotherapie op basis van fluoropyrimidine (Weefselmonsters van maagkanker moeten veranderingen in het PIK3CA-gen bevatten (bijv. enkele nucleotide varianten, kleine indels, amplificaties, structurele variaties, etc.) geïdentificeerd door middel van centrale of lokale next generation sequencing (NGS). Als de proefpersoon adjuvante chemotherapie heeft gekregen na curatieve maagresectie en lymfeklierdissectie, wordt de adjuvante chemotherapie beschouwd als eerstelijns palliatieve chemotherapie als de ziekte terugkeert tijdens adjuvante chemotherapie of binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante chemotherapie.
4. Fase IB: Patiënt heeft evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1. (Meetbare laesies zijn niet verplicht voor opname in het onderzoek.) Fase II: Patiënt heeft ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
5. ECOG-prestatiestatus 0-1

6. Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • Serumcreatinine ≤ ULN (bovengrens van normaal) of serumcreatinineklaring ≥50 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule of 24-uurs urineverzameling)
   • Totaal bilirubine: ≤ 1,5 × ULN Proefpersonen met een galwegobstructie komen in aanmerking als ze na geschikte galdrainage aan de criteria voldoen; Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten ook worden opgenomen na bevestiging dat het totale bilirubinegehalte ≤ 1,5 x ULN is in een vervolgonderzoek.
   • Fase Ib: Alanineaminotransferase (AST) en aspartaataminotransferase (ALAT) ≤ 3 x ULN (ongeacht levermetastasen)
   • Fase II: ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN als er geen levermetastasen zijn, of ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn.
7. De proefpersoon kan orale medicatie doorslikken en vasthouden
8. Serum β-HCG-test negatief binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd).
9. Eis voor anticonceptie moet worden nageleefd door het onderwerp.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt is eerder behandeld met een PI3K- of AKT-remmer. (Opmerking: eerdere behandeling met mTOR-remmers is toegestaan.)
2. Patiënt heeft een bekende of verdachte overgevoeligheid voor paclitaxel of andere producten die Cremophor bevatten.
3. Elke cytotoxische chemotherapie van een eerdere behandeling binnen 14 dagen. Als de proefpersoon een onderzoeksgeneesmiddel uit een ander klinisch onderzoek heeft gekregen, kan de proefpersoon worden ingeschreven na 2 weken na de laatste toediening en meer dan 5 x de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel. Als therapie met monoklonale antilichamen is gegeven, kan de proefpersoon na vier weken na de laatste dosis worden ingeschreven.
4. Actieve laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) (d.w.z. die met radiologisch onstabiele of symptomatische hersenlaesies). Voor degenen die bestraling of chirurgische behandeling ondergaan, kan de proefpersoon worden ingeschreven als de proefpersoon gedurende meer dan 4 weken zonder corticosteroïdtherapie en bewijs van progressie van de CZS-ziekte wordt gehouden. Patiënten met leptomeningeale metastasen zijn echter uitgesloten.
5. Patiënt is niet hersteld tot ≤ graad 1 (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie
6. Radiotherapie met een breed bestralingsveld (meer dan 30% van het beenmerg) binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 2 weken na de eerste dosis studiebehandeling.
7. Patiënt die een grote operatie heeft ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling of die niet is hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.

8. Patiënt heeft een klinisch significante hartaandoening of verminderde hartfunctie, zoals:

   • Acuut coronair syndroom binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief myocardinfarct of onstabiele angina, coronaire bypassoperatie, percutane coronaire interventie en stenting)
   • Hartfalen ≥ graad 2 volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) of waarvoor behandeling nodig is
   • Ejectiefractie (EF)
   • Aanhoudende ongecontroleerde hypertensie zoals gedefinieerd door: systolisch >180 mmHg of diastolisch >100 mmHg ondanks medische behandeling
   • Huidige of vroegere voorgeschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen, atriumfibrilleren en/of geleidingsafwijkingen waaronder compleet AV-blok, lang QT-syndroom, congenitaal lang QT-syndroom of QTcF >470 msec bij screening (als de gemiddelde QTcF-waarde > 470 msec door meting 3 keer achter elkaar in totaal).
   • Alle risicofactoren die QTc verlengen of de kans op aritmie vergroten, inclusief medicatie (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, voorgeschiedenis van torsades de pointes)
9. Als bij de proefpersoon diabetes is vastgesteld (ongeacht de behandeling of het symptoom) of als de proefpersoon een ① Koreaanse diabetesvoorspellingsscore (bijlage A) heeft van meer dan 7 plus een verminderde glucosetolerantie (met bloedglucose van 140-199 mg/dl na 2 uur orale glucosetolerantietest (75g)), ② voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes, of ③ steroïde-geïnduceerde diabetes.
10. Patiënten met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van oraal BYL719 (bijv. onbehandelde maagzweren, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of brede dunnedarmresectie).
11. Patiënt heeft een bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie. Hepatitis B-dragers kunnen worden ingeschreven als profylactisch gebruik van een antiviraal middel met minimale interactie met CYP3A4 wordt toegediend om HBV-activering te remmen (bijv. entecavir, adefovir).
12. Gelijktijdige medicatie van sterke of matige inductoren of remmers van CYP3A4 (tabel 11) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (in dit geval, als het geneesmiddel gedurende 1 week of langer wordt stopgezet (volgens tabel 11) en geen invloed hebben op CYP3A4, dan kan de proefpersoon worden ingeschreven.)

13. Geschiedenis van andere primaire kanker. Uitzonderingen zijn als volgt:

    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker (basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom), curatief behandelde in situ kanker van de cervix of stadium I blaaskanker, volledig gereseceerde schildklierkanker zonder metastase op afstand waarbij alle behandelingen zijn voltooid (passende wondgenezing is vereist voorafgaand aan de inschrijving voor de klinische proef)
    • Andere curatief behandelde solide tumoren behalve maagkanker zonder bewijs van terugkeer van de ziekte ten minste 24 maanden voor deelname aan dit onderzoek
14. Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie
15. Naar het oordeel van de onderzoeker zijn alle andere symptomen en bijbehorende ziekten waarvoor de onderzoeker heeft vastgesteld dat deelname aan dit onderzoek gecontra-indiceerd is (bijv. Infectie/ontsteking; ernstige leverdisfunctie; bilaterale diffuse interstitiële longziekte; ongecontroleerde nierziekte; onstabiele hart- en longziekte; hemorragische ziekte; darmobstructie; niet in staat om orale pillen door te slikken; sociale en psychologische problemen, enz.)
16. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de proefpersoon kunnen verstoren om de informatie over de proefpersoon te begrijpen, de geïnformeerde toestemming te geven, het protocolproces te volgen of de klinische proef te voltooien