Alpelisib og Paclitaxel i PIK3CA-ændret gastrisk cancer

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen har underskrevet den informerede samtykkeformular (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres
2. Alder ≥ 20 år for mænd og kvinder

3. I hver fase af forsøget vil forsøgspersoner, der opfylder følgende krav i hver fase, blive tilmeldt.

   • Fase IB: Individer med en histologisk bekræftet, fremskreden/tilbagevendende solid tumor, som har udviklet sig med standardbehandling, eller hvis sygdom ikke har etableret standardbehandling.
   • Fase II: Forsøgspersoner med histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk cancer, der er udviklet efter behandling med førstelinje-fluoropyrimidin-baseret kemoterapi (Vævsprøver af mavekræft skal indeholde PIK3CA-genændringer (f.eks. enkeltnukleotidvarianter, små indeler, amplifikationer, strukturelle variationer osv.) identificeret ved central eller lokal næste generations sekventering (NGS). Hvis forsøgspersonen modtog adjuverende kemoterapi efter kurativ gastrisk resektion og lymfeknudedissektion, anses den adjuverende kemoterapi for at være førstelinjes palliativ kemoterapi, hvis sygdommen genopstod under adjuverende kemoterapi eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende kemoterapi.
4. Fase IB: Patienten har evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1. (Målbare læsioner er ikke obligatoriske for undersøgelsesinddragelse.) Fase II: Patienten har mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1.
5. ECOG ydeevne status 0-1

6. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Blodplade ≥ 100 x 109/L
   • Serumkreatinin ≤ ULN (øvre grænse for normal) eller serumkreatininclearance ≥50 ml/min (ved Cockcroft-Gault-formel eller 24-timers urinopsamling)
   • Total bilirubin: ≤ 1,5 × ULN Forsøgspersoner med en galdegangobstruktion vil være berettiget, hvis de opfylder kriterierne efter passende galdedræning; Patienter med Gilbert syndrom bør også inkluderes efter bekræftelse af, at det totale bilirubinniveau er ≤ 1,5 x ULN i en opfølgende screeningstest.
   • Fase Ib: Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (uanset levermetastaser)
   • Fase II: ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN, hvis levermetastaser er fraværende, eller ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.
7. Forsøgspersonen er i stand til at sluge og beholde oral medicin
8. Serum β-HCG test negativ inden for 14 dage før den første administration af undersøgelsesbehandlingen (kun kvinder i den fødedygtige alder).
9. Krav til prævention skal observeres af forsøgspersonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har tidligere modtaget behandling med en PI3K- eller AKT-hæmmer. (Bemærk: forudgående behandling med mTOR-hæmmere er tilladt.)
2. Patienten har en kendt eller mistænkelig overfølsomhed over for paclitaxel eller andre produkter, der indeholder Cremophor.
3. Enhver cytotoksisk kemoterapi fra et tidligere behandlingsregime inden for 14 dage. Hvis forsøgspersonen modtog et forsøgslægemiddel fra et andet klinisk forsøg, kan forsøgspersonen optages efter 2 ugers sidste administration og mere end 5 x halveringstid af forsøgslægemidlet. Hvis der blev givet monoklonalt antistofterapi, kan forsøgspersonen indskrives efter fire uger efter den sidste do.
4. Aktive centralnervesystem (CNS) læsioner (dvs. dem med radiologisk ustabile eller symptomatiske hjernelæsioner). For dem, der modtager strålebehandling eller kirurgisk behandling, kan forsøgspersonen optages, hvis forsøgspersonen opretholdes uden steroidbehandling og tegn på CNS-sygdomsprogression i mere end 4 uger. Patienter med leptomeningeale metastaser er dog udelukket.
5. Patienten er ikke kommet sig til ≤ grad 1 (undtagen alopeci) fra relaterede bivirkninger af nogen tidligere antineoplastisk behandling
6. Strålebehandling med et bredt felt (mere end 30 % af knoglemarven) af stråling inden for 4 uger eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling.
7. Patient, der har gennemgået en større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan procedure.

8. Patienten har en klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, såsom:

   • Akut koronarsyndrom inden for de 6 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina, koronararterie-bypass-operation, perkutan koronar intervention og stenting)
   • Hjertesvigt ≥ grad 2 af New York Heart Association (NYHA) funktionsklassificering eller som kræver behandling
   • Ejektionsfraktion (EF)
   • Vedvarende ukontrolleret hypertension som defineret ved: systolisk >180 mmHg eller diastolisk >100 mmHg trods medicinsk behandling
   • Nuværende eller tidligere historie med klinisk signifikant hjertearytmi, atrieflimren og/eller ledningsabnormitet inklusive komplet AV-blok, langt QT-syndrom, medfødt langt QT-syndrom eller QTcF >470 msek ved screening (hvis den gennemsnitlige QTcF-værdi > 470 msek ved måling 3 gange i træk i alt).
   • Eventuelle risikofaktorer, der forlænger QTc eller øger sandsynligheden for arytmi, inklusive medicin (f. hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt lang QT-syndrom, historie med Torsades de Pointes)
9. Hvis forsøgspersonen blev diagnosticeret med diabetes (uanset behandling eller symptom), eller hvis forsøgspersonen har ① Koreansk diabetesforudsigelsesscore (bilag A) mere end 7 plus nedsat glukosetolerance (med blodsukker på 140-199 mg/dL efter 2 timer oral glucosetolerancetest (75g)), ② tidligere svangerskabsdiabetes eller ③ steroid-induceret diabetes.
10. Patienter med nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral BYL719 (f. ubehandlet mavesår, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller bred tyndtarmsresektion).
11. Patienten har en kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion. Hepatitis B-bærere kan tilmeldes, hvis profylaktisk brug af et antiviralt middel med minimal interaktion med CYP3A4 administreres for at hæmme HBV-aktivering (f.eks. entecavir, adefovir)
12. Samtidig medicinering af stærke eller moderate inducere eller hæmmere af CYP3A4 (tabel 11) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (i dette tilfælde, hvis lægemidlet stoppes i 1 uge eller mere (ifølge tabel 11) og skiftes til et andet lægemiddel, der gør ikke påvirker CYP3A4, så kan emnet tilmeldes.)

13. Anamnese med anden primær cancer. Undtagelser er som følger:

    • Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft (basalcelle- eller planocellulært karcinom), kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen eller stadium I blærekræft, fuldstændig resekeret skjoldbruskkirtelkræft uden fjernmetastase, hvor al behandling er afsluttet (passende sårheling er påkrævet før tilmelding til kliniske forsøg)
    • Andre kurativt behandlede solide tumorer undtagen mavekræft uden tegn på sygdomsfornyelse mindst 24 måneder før deltagelse i dette forsøg
14. Anamnese med allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation
15. Som bedømt af investigator, alle andre symptomer og associeret sygdom, for hvilke investigator har fastslået, at deltagelse i denne undersøgelse er kontraindiceret (f.eks. Infektion/betændelse; alvorlig leverdysfunktion; bilateral diffus interstitiel lungesygdom; ukontrolleret nyresygdom; ustabil hjerte- og lungesygdom; hæmoragisk sygdom; tarmobstruktion; ude af stand til at sluge orale piller; sociale og psykiske problemer osv.)
16. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens evne til at forstå emneinformationen, give det informerede samtykke, følge protokolprocessen eller fuldføre det kliniske forsøg