Алпелисиб и паклитаксел при раке желудка с изменениями PIK3CA

Критерии включения:

1. Субъект подписал форму информированного согласия (ICF) до выполнения каких-либо процедур скрининга.
2. Возраст ≥ 20 лет мужчин и женщин

3. На каждом этапе испытания будут зачислены субъекты, отвечающие следующим требованиям на каждом этапе.

   • Фаза IB: Субъекты с гистологически подтвержденной распространенной/рецидивирующей солидной опухолью, прогрессировавшие на стандартной терапии или чье заболевание не поддается стандартной терапии.
   • Фаза II: Субъекты с гистологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим раком желудка, который прогрессировал после лечения химиотерапией первой линии на основе фторпиримидина (образцы ткани рака желудка должны содержать изменения гена PIK3CA (например, однонуклеотидные варианты, небольшие вставки, амплификации, структурные вариации и т. д.), идентифицированные центральным или локальным секвенированием следующего поколения (NGS). Если субъект получил адъювантную химиотерапию после лечебной резекции желудка и диссекции лимфатических узлов, адъювантная химиотерапия считается паллиативной химиотерапией первой линии, если заболевание рецидивировало во время адъювантной химиотерапии или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии.
4. Фаза IB: у пациента имеется заболевание, поддающееся оценке, согласно RECIST 1.1. (Измеряемые поражения не являются обязательными для включения в исследование.) Фаза II: у пациента имеется как минимум одно поддающееся измерению поражение в соответствии с RECIST 1.1.
5. Статус производительности ECOG 0-1

6. У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
   • Креатинин сыворотки ≤ ВГН (верхняя граница нормы) или клиренс креатинина сыворотки ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта или сбор мочи за 24 часа)
   • Общий билирубин: ≤ 1,5 × ВГН Субъекты с обструкцией желчных протоков будут иметь право на участие, если они соответствуют критериям после соответствующего дренирования желчи; Пациенты с синдромом Жильбера также должны быть включены после подтверждения того, что уровень общего билирубина составляет ≤ 1,5 x ULN в последующем скрининговом тесте.
   • Фаза Ib: аланинаминотрансфераза (АСТ) и аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН (независимо от метастазов в печень)
   • Фаза II: АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН, если метастазы в печени отсутствуют, или АСТ и АЛТ ≤ 5 х ВГН, если метастазы в печени присутствуют.
7. Субъект может глотать и удерживать пероральные лекарства
8. Отрицательный результат теста на β-ХГЧ в сыворотке крови в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата (только для женщин детородного возраста).
9. Субъект должен соблюдать требования контрацепции.

Критерий исключения:

1. Пациент ранее получал лечение ингибитором PI3K или AKT. (Примечание: допускается предварительное лечение ингибитором mTOR.)
2. Пациент имеет известную или подозрительную гиперчувствительность к паклитакселу или другим продуктам, содержащим кремофор.
3. Любая цитотоксическая химиотерапия из предыдущей схемы лечения в течение 14 дней. Если субъект получил исследуемый препарат из другого клинического испытания, субъект может быть включен в исследование после 2 недель после последнего введения и периода полувыведения исследуемого препарата более чем в 5 раз. Если проводилась терапия моноклональными антителами, субъект может быть включен в исследование через четыре недели после последнего.
4. Активные поражения центральной нервной системы (ЦНС) (то есть с рентгенологически нестабильными или симптоматическими поражениями головного мозга). Для тех, кто получает лучевое или хирургическое лечение, субъект может быть зачислен, если субъект поддерживается без стероидной терапии и имеет признаки прогрессирования заболевания ЦНС в течение более 4 недель. Однако исключены пациенты с лептоменингеальными метастазами.
5. Пациент не восстановился до степени ≤ 1 (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
6. Лучевая терапия с широким полем (более 30% костного мозга) облучения в течение 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения.
7. Пациент, перенесший серьезную операцию ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившийся от побочных эффектов такой процедуры.

8. У пациента имеется клинически значимое заболевание сердца или нарушение сердечной функции, например:

   • Острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство и стентирование)
   • Сердечная недостаточность ≥ 2 степени по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или требующая лечения
   • Фракция выброса (EF)
   • Стойкая неконтролируемая гипертензия, определяемая как: систолическое > 180 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение.
   • Наличие в анамнезе или в анамнезе клинически значимой сердечной аритмии, мерцательной аритмии и/или нарушения проводимости, включая полную АВ-блокаду, синдром удлиненного интервала QT, врожденный синдром удлиненного интервала QT или QTcF >470 мс при скрининге (если среднее значение QTcF >470 мс при измерении всего 3 раза подряд).
   • Любые факторы риска, удлиняющие интервал QTc или повышающие вероятность аритмии, включая медикаментозное лечение (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, пируэтная тахикардия в анамнезе)
9. Если у субъекта был диагностирован диабет (независимо от лечения или симптомов) или если у субъекта ① Шкала прогнозирования диабета по-корейски (Приложение A) более 7 плюс нарушенная толерантность к глюкозе (с уровнем глюкозы в крови 140-199 мг/дл после 2-часового пероральный тест на толерантность к глюкозе (75 г)), ② предшествующая история гестационного диабета или ③ диабет, вызванный стероидами.
10. Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального BYL719 (например, нелеченая язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или широкая резекция тонкой кишки).
11. Пациент имеет известный положительный серологический анализ на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит В и/или активный гепатит С. Носители гепатита В могут быть зачислены, если профилактическое использование противовирусного препарата с минимальным взаимодействием с CYP3A4 вводится для подавления активации HBV (например, энтекавир, адефовир).
12. Сопутствующее лечение сильными или умеренными индукторами или ингибиторами CYP3A4 (таблица 11) перед первой дозой исследуемого препарата (в этом случае, если прием препарата прекращается на 1 неделю или более (согласно не влияет на CYP3A4, то субъект может быть зарегистрирован.)

13. История другого первичного рака. Исключения следующие:

    • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи (базальноклеточный или плоскоклеточный рак), радикально пролеченный рак шейки матки in situ или рак мочевого пузыря I стадии, полностью удаленный рак щитовидной железы без отдаленных метастазов, при котором все лечение было завершено (требуется надлежащее заживление раны) до включения в клиническое исследование)
    • Другие солидные опухоли, подвергшиеся радикальному лечению, за исключением рака желудка, при отсутствии признаков рецидива заболевания по крайней мере за 24 месяца до участия в этом исследовании.
14. История аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации органов
15. По мнению исследователя, все другие симптомы и сопутствующие заболевания, в отношении которых исследователь определил, что участие в этом исследовании противопоказано (например, Инфекция/воспаление; тяжелая дисфункция печени; двустороннее диффузное интерстициальное заболевание легких; неконтролируемое заболевание почек; нестабильная болезнь сердца и легких; геморрагическая болезнь; кишечная непроходимость; не может глотать пероральные таблетки; социальные и психологические проблемы и др.)
16. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут помешать субъекту понять информацию о субъекте, дать информированное согласие, следовать процессу протокола или завершить клиническое исследование.