Alpelisibi ja paklitakseli PIK3CA:n muuttamassa mahasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittava on allekirjoittanut tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ennen kuin seulontatoimenpiteitä suoritetaan
2. Miesten ja naisten ikä ≥ 20 vuotta

3. Kokeen jokaiseen vaiheeseen otetaan koehenkilöt, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset kussakin vaiheessa.

   • Vaihe IB: Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu, pitkälle edennyt/toistuva kiinteä kasvain, jotka ovat edenneet tavanomaisella hoidolla tai joiden sairauteen ei ole vakiintunutta standardihoitoa.
   • Vaihe II: Potilaat, joilla on histologisesti varmistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen mahasyöpä, joka on edennyt ensilinjan fluoripyrimidiinipohjaisen kemoterapian jälkeen (Mahasyövän kudosnäytteiden tulee sisältää PIK3CA-geenimuutoksia (esim. yhden nukleotidin variantit, pienet indelit, amplifikaatiot, rakenteelliset muunnelmat jne.), jotka tunnistetaan keskus- tai paikallisella seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS). Jos kohde sai adjuvanttikemoterapiaa parantavan maharesektion ja imusolmukkeiden dissektion jälkeen, adjuvanttikemoterapiaa pidetään ensilinjan palliatiivisena kemoterapiana, jos sairaus uusiutui adjuvanttikemoterapian aikana tai 6 kuukauden sisällä adjuvanttikemoterapian päättymisestä.
4. Vaihe IB: Potilaalla on arvioitava sairaus RECIST 1.1:n mukaan. (Mitattavissa olevat leesiot eivät ole pakollisia tutkimukseen sisällyttämiseksi.) Vaihe II: Potilaalla on vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1 -leesio.
5. ECOG-suorituskykytila ​​0-1

6. Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
   • Verihiutale ≥ 100 x 109/l
   • Seerumin kreatiniini ≤ ULN (normaalin yläraja) tai seerumin kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan tai 24 tunnin virtsan keräämisen mukaan)
   • Kokonaisbilirubiini: ≤ 1,5 × ULN Potilaat, joilla on sappitiehyiden tukos, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kriteerit asianmukaisen sappipoiston jälkeen; Myös Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat tulee ottaa mukaan seurantaseulontatestiin sen jälkeen, kun on vahvistettu, että kokonaisbilirubiinitaso on ≤ 1,5 x ULN.
   • Vaihe Ib: Alaniiniaminotransferaasi (AST) ja aspartaattiaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN (riippumatta maksametastaaseista)
   • Vaihe II: ASAT ja ALAT ≤ 3 x ULN, jos maksametastaaseja ei ole, tai ASAT ja ALAT ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on.
7. Potilas pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen
8. Seerumin β-HCG-testi negatiivinen 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä antoa (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset).
9. Tutkittavan on noudatettava ehkäisyä koskevia vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas on saanut aikaisempaa hoitoa PI3K- tai AKT-estäjillä. (Huomaa: aiempi mTOR-inhibiittorihoito on sallittu.)
2. Potilaalla on tunnettu tai epäilty yliherkkyys paklitakselille tai muille Cremophoria sisältäville tuotteille.
3. Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia aikaisemmasta hoito-ohjelmasta 14 päivän sisällä. Jos koehenkilö sai tutkimuslääkettä toisesta kliinisestä tutkimuksesta, koehenkilö voidaan ottaa mukaan 2 viikon kuluttua viimeisestä annosta ja yli 5 x tutkimuslääkkeen puoliintumisajan jälkeen. Jos monoklonaalista vasta-ainehoitoa annettiin, potilas voidaan ottaa mukaan neljän viikon kuluttua viimeisestä hoidosta.
4. Aktiiviset keskushermoston (CNS) leesiot (eli ne, joissa on radiologisesti epästabiileja tai oireellisia aivovaurioita). Sädehoitoa tai kirurgista hoitoa saavat henkilöt voidaan ottaa mukaan, jos tutkimushenkilö pysyy ilman steroidihoitoa ja jos keskushermoston sairauden etenemisestä on näyttöä yli 4 viikkoa. Potilaat, joilla on leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, on kuitenkin suljettu pois.
5. Potilas ei ole toipunut ≤ asteeseen 1 (paitsi hiustenlähtö) minkään aikaisemman antineoplastisen hoidon haittavaikutuksista
6. Sädehoito laajalla säteilykentällä (yli 30 % luuytimestä) 4 viikon sisällä tai sädehoito rajoitetulla säteilykentällä lievitykseen 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
7. Potilas, jolle on tehty suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai joka ei ole toipunut tällaisen toimenpiteen haittavaikutuksista.

8. Potilaalla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai sydämen vajaatoiminta, kuten:

   • Akuutti sepelvaltimon oireyhtymä 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, perkutaaninen sepelvaltimon interventio ja stentointi)
   • Sydämen vajaatoiminta ≥ asteen 2 New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokituksen mukaan tai joka vaatii hoitoa
   • Ejektiofraktio (EF)
   • Pysyvä hallitsematon verenpaine, joka määritellään: systolinen > 180 mmHg tai diastolinen > 100 mmHg lääkehoidosta huolimatta
   • Nykyinen tai aikaisempi kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, eteisvärinä ja/tai johtumishäiriö, mukaan lukien täydellinen AV-katkos, pitkä QT-oireyhtymä, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai QTcF >470 ms seulonnassa (jos keskimääräinen QTcF-arvo > 470 ms mittaamalla yhteensä 3 kertaa peräkkäin).
   • Kaikki riskitekijät, jotka pidentävät QTc-aikaa tai lisäävät rytmihäiriön todennäköisyyttä, mukaan lukien lääkitys (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, historiallinen Torsades de Pointes)
9. Jos tutkittavalla on diagnosoitu diabetes (hoidosta tai oireista riippumatta) tai jos potilaalla on ① Korean diabeteksen ennustepiste (liite A) yli 7 plus heikentynyt glukoositoleranssi (verensokeri 140-199 mg/dl 2 tunnin jälkeen suun kautta otettava glukoositoleranssitesti (75 g)), ② aikaisempi raskausdiabetes tai ③ steroidien aiheuttama diabetes.
10. Potilaat, joilla on heikentynyt maha-suolikanavan (GI) toiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavan BYL719:n imeytymistä (esim. hoitamaton peptinen haavasairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai laaja ohutsuolen resektio).
11. Potilaalla tiedetään olevan positiivinen serologia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), aktiivisen hepatiitti B:n ja/tai aktiivisen hepatiitti C -infektion suhteen. Hepatiitti B:n kantajat voidaan ottaa mukaan, jos käytetään profylaktisesti antiviraalista ainetta, jolla on minimaalinen yhteisvaikutus CYP3A4:n kanssa HBV-aktivaation estämiseksi (esim. entekaviiri, adefoviiri).
12. Samanaikainen voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n indusoijien tai estäjien (taulukko 11) lääkitys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (tässä tapauksessa, jos lääke lopetetaan 1 viikoksi tai pidemmäksi ajaksi (taulukon 11 mukaan) ja vaihdetaan toiseen lääkkeeseen, joka ei eivät vaikuta CYP3A4:ään, koehenkilö voidaan ottaa mukaan.)

13. Muun primaarisen syövän historia. Poikkeukset ovat seuraavat:

    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä (tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä), parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä tai vaiheen I virtsarakon syöpä, kokonaan resektoitu kilpirauhassyöpä ilman etäpesäkkeitä, jossa kaikki hoito on suoritettu (asianmukainen haavan paraneminen vaaditaan ennen kliiniseen tutkimukseen ilmoittautumista)
    • Muut parantavasti hoidetut kiinteät kasvaimet paitsi mahasyöpä, joissa ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta vähintään 24 kuukautta ennen tähän tutkimukseen osallistumista
14. Aiempi allogeeninen luuydinsiirto tai elinsiirto
15. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki muut oireet ja niihin liittyvät sairaudet, joiden osalta tutkija totesi, että osallistuminen tähän tutkimukseen on vasta-aiheista (esim. Infektio/tulehdus; vakava maksan toimintahäiriö; kahdenvälinen diffuusi interstitiaalinen keuhkosairaus; hallitsematon munuaissairaus; epävakaa sydän- ja keuhkosairaus; verenvuototauti; suolitukos; ei pysty nielemään oraalisia pillereitä; sosiaaliset ja psyykkiset ongelmat jne.)
16. Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat häiritä potilaan kykyä ymmärtää koehenkilön tietoja, antaa tietoon perustuva suostumus, seurata protokollaprosessia tai suorittaa kliinisen tutkimuksen