Alpelisib und Paclitaxel bei PIK3CA-verändertem Magenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat das Einverständniserklärungsformular (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden
2. Alter ≥ 20 Jahre bei Mann und Frau

3. In jeder Phase der Studie werden Probanden aufgenommen, die die folgenden Anforderungen in jeder Phase erfüllen.

   • Phase IB: Probanden mit einem histologisch bestätigten, fortgeschrittenen/rezidivierenden soliden Tumor, die unter Standardtherapie Fortschritte gemacht haben oder deren Krankheit keine etablierte Standardtherapie hat.
   • Phase II: Patienten mit histologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs, die nach Behandlung mit einer Fluoropyrimidin-basierten Erstlinien-Chemotherapie fortgeschritten sind (Gewebeproben von Magenkrebs müssen PIK3CA-Genveränderungen enthalten (z. einzelne Nukleotidvarianten, kleine Indels, Amplifikationen, strukturelle Variationen usw.), die durch zentrales oder lokales Sequenzieren der nächsten Generation (NGS) identifiziert werden. Wenn der Proband nach kurativer Magenresektion und Lymphknotendissektion eine adjuvante Chemotherapie erhielt, gilt die adjuvante Chemotherapie als palliative Chemotherapie der ersten Wahl, wenn die Krankheit während der adjuvanten Chemotherapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie erneut auftritt.
4. Phase IB: Der Patient hat eine auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1. (Messbare Läsionen sind für den Studieneinschluss nicht zwingend erforderlich.) Phase II: Der Patient hat mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1.
5. ECOG-Leistungsstatus 0-1

6. Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   • Serum-Kreatinin ≤ ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel oder 24-Stunden-Urinsammlung)
   • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 × ULN Probanden mit einer Gallengangsobstruktion sind geeignet, wenn sie die Kriterien nach angemessener Gallendrainage erfüllen; Patienten mit Gilbert-Syndrom sollten ebenfalls eingeschlossen werden, nachdem in einem Folge-Screening-Test bestätigt wurde, dass der Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN ist.
   • Phase Ib: Alaninaminotransferase (AST) und Aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (unabhängig von Lebermetastasen)
   • Phase II: AST und ALT ≤ 3 x ULN, wenn Lebermetastasen fehlen, oder AST und ALT ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
7. Das Subjekt ist in der Lage, orale Medikation zu schlucken und zu behalten
8. Serum-β-HCG-Test negativ innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung (nur Frauen im gebärfähigen Alter).
9. Die Verpflichtung zur Empfängnisverhütung muss vom Probanden eingehalten werden.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit einem PI3K- oder AKT-Inhibitor erhalten. (Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren ist zulässig.)
2. Der Patient hat eine bekannte oder verdächtige Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel oder andere Produkte, die Cremophor enthalten.
3. Jede zytotoxische Chemotherapie aus einem früheren Behandlungsschema innerhalb von 14 Tagen. Wenn der Proband ein Prüfpräparat aus einer anderen klinischen Studie erhalten hat, kann das Prüfsubjekt nach 2 Wochen der letzten Verabreichung und mehr als dem 5-fachen der Halbwertszeit des Prüfpräparats aufgenommen werden. Wenn eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern durchgeführt wurde, kann das Subjekt vier Wochen nach der letzten Dosis aufgenommen werden.
4. Aktive Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS) (d. h. solche mit radiologisch instabilen oder symptomatischen Hirnläsionen). Für diejenigen, die eine Strahlen- oder chirurgische Behandlung erhalten, kann das Subjekt eingeschrieben werden, wenn das Subjekt länger als 4 Wochen ohne Steroidtherapie und dem Nachweis einer ZNS-Erkrankungsprogression gehalten wird. Patienten mit leptomeningealen Metastasen sind jedoch ausgeschlossen.
5. Der Patient hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht auf ≤ Grad 1 (außer Alopezie) erholt
6. Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld (mehr als 30 % des Knochenmarks) innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.

8. Der Patient hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung oder eine eingeschränkte Herzfunktion, wie z.

   • Akute Koronarsyndrome innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, perkutaner Koronarintervention und Stentimplantation)
   • Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 nach funktioneller Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) oder behandlungsbedürftig
   • Ejektionsfraktion (EF)
   • Anhaltender unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als: systolisch >180 mmHg oder diastolisch >100 mmHg trotz medizinischer Behandlung
   • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern und/oder Überleitungsanomalien, einschließlich komplettem AV-Block, Long-QT-Syndrom, angeborenem Long-QT-Syndrom oder QTcF > 470 ms beim Screening (wenn der durchschnittliche QTcF-Wert > 470 ms gemessen wurde insgesamt 3 mal hintereinander).
   • Jegliche Risikofaktoren, die QTc verlängern oder die Wahrscheinlichkeit einer Arrhythmie erhöhen, einschließlich Medikamente (z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Vorgeschichte von Torsades de Pointes)
9. Wenn bei dem Probanden Diabetes diagnostiziert wurde (unabhängig von der Behandlung oder den Symptomen) oder wenn der Proband einen ① Korean Diabetes Prediction Score (Anhang A) von mehr als 7 plus eine beeinträchtigte Glukosetoleranz (mit einem Blutzuckerspiegel von 140–199 mg/dL nach 2 Stunden) aufweist oraler Glukosetoleranztest (75 g)), ② Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte oder ③ Steroid-induzierter Diabetes.
10. Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem BYL719 (z. unbehandelte Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder weite Dünndarmresektion).
11. Der Patient hat eine bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV), eine aktive Hepatitis-B- und/oder aktive Hepatitis-C-Infektion. Hepatitis-B-Träger können aufgenommen werden, wenn prophylaktisch ein antivirales Mittel mit minimaler Wechselwirkung mit CYP3A4 verabreicht wird, um die HBV-Aktivierung zu hemmen (z. B. Entecavir, Adefovir).
12. Begleitmedikation mit starken oder mäßigen Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 (Tabelle 11) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (In diesem Fall, wenn das Medikament für 1 Woche oder länger (gemäß Tabelle 11) abgesetzt und auf ein anderes Medikament umgestellt wird, das dies tut CYP3A4 nicht beeinflussen, dann kann das Subjekt aufgenommen werden.)

13. Vorgeschichte anderer primärer Krebserkrankungen. Ausnahmen sind wie folgt:

    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom), kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder Blasenkrebs im Stadium I, vollständig resezierter Schilddrüsenkrebs ohne Fernmetastasen, bei dem alle Behandlungen abgeschlossen sind (eine angemessene Wundheilung ist erforderlich vor der Aufnahme in eine klinische Studie)
    • Andere kurativ behandelte solide Tumore außer Magenkrebs ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit mindestens 24 Monate vor der Teilnahme an dieser Studie
14. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation
15. Nach Einschätzung des Prüfarztes sind alle anderen Symptome und damit verbundenen Erkrankungen, für die der Prüfarzt festgestellt hat, dass die Teilnahme an dieser Studie kontraindiziert ist (z. Infektion/Entzündung; schwere Leberfunktionsstörung; bilaterale diffuse interstitielle Lungenerkrankung; unkontrollierte Nierenerkrankung; instabile Herz- und Lungenerkrankung; hämorrhagische Krankheit; Darmverschluss; unfähig, orale Pillen zu schlucken; soziale und psychische Probleme usw.)
16. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Probandeninformationen zu verstehen, die Einverständniserklärung abzugeben, den Protokollprozess zu befolgen oder die klinische Studie abzuschließen