Alpelisib e Paclitaxel nel carcinoma gastrico alterato da PIK3CA

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto ha firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening
2. Età ≥ 20 anni di maschi e femmine

3. Ad ogni fase della sperimentazione verranno arruolati soggetti che soddisfano i seguenti requisiti in ciascuna fase.

   • Fase IB: Soggetti con tumore solido avanzato/ricorrente confermato istologicamente che sono progrediti con la terapia standard o la cui malattia non ha una terapia standard stabilita.
   • Fase II: Soggetti con carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente che è progredito dopo il trattamento con chemioterapia di prima linea a base di fluoropirimidine (i campioni di tessuto di carcinoma gastrico devono contenere alterazioni del gene PIK3CA (ad es. varianti a singolo nucleotide, piccole indel, amplificazioni, variazioni strutturali, ecc.) identificate mediante sequenziamento di prossima generazione (NGS) centrale o locale. Se il soggetto ha ricevuto chemioterapia adiuvante dopo resezione gastrica curativa e dissezione linfonodale, la chemioterapia adiuvante è considerata la chemioterapia palliativa di prima linea se la malattia si è ripresentata durante la chemioterapia adiuvante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante.
4. Fase IB: il paziente ha una malattia valutabile secondo RECIST 1.1. (Le lesioni misurabili non sono obbligatorie per l'inclusione nello studio.) Fase II: il paziente presenta almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1.
5. Stato delle prestazioni ECOG 0-1

6. Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Piastrine ≥ 100 x 109/L
   • Creatinina sierica ≤ ULN (limite superiore della norma) o clearance della creatinina sierica ≥50 mL/min (mediante formula di Cockcroft-Gault o raccolta delle urine delle 24 ore)
   • Bilirubina totale: ≤ 1,5 × ULN I soggetti con ostruzione del dotto biliare saranno idonei se soddisfano i criteri dopo un appropriato drenaggio della bile; I pazienti con sindrome di Gilbert devono essere inclusi anche dopo aver confermato che il livello di bilirubina totale è ≤ 1,5 x ULN in un test di screening di follow-up.
   • Fase Ib: alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN (indipendentemente dalle metastasi epatiche)
   • Fase II: AST e ALT ≤ 3 x ULN se sono assenti metastasi epatiche o AST e ALT ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche.
7. Il soggetto è in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale
8. Test sierico β-HCG negativo entro 14 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio (solo donne in età fertile).
9. Il requisito per la contraccezione deve essere osservato dal soggetto.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di PI3K o AKT. (Nota: è consentito un precedente trattamento con inibitori di mTOR.)
2. Il paziente ha un'ipersensibilità nota o sospetta al paclitaxel o ad altri prodotti contenenti Cremophor.
3. Qualsiasi chemioterapia citotossica da un precedente regime di trattamento entro 14 giorni. Se il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale da un altro studio clinico, il soggetto può essere arruolato dopo 2 settimane dall'ultima somministrazione e oltre 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale. Se è stata somministrata la terapia con anticorpi monoclonali, il soggetto può essere arruolato dopo quattro settimane dall'ultima.
4. Lesioni attive del sistema nervoso centrale (SNC) (cioè quelle con lesioni cerebrali radiologicamente instabili o sintomatiche). Per coloro che ricevono radiazioni o trattamento chirurgico, il soggetto può essere arruolato se il soggetto viene mantenuto senza terapia steroidea e l'evidenza della progressione della malattia del sistema nervoso centrale per più di 4 settimane. Tuttavia, i pazienti con metastasi leptomeningee sono esclusi.
5. Il paziente non è guarito al grado ≤ 1 (tranne l'alopecia) dagli effetti avversi correlati di qualsiasi precedente terapia antineoplastica
6. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni (oltre il 30% del midollo osseo) di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
7. Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti avversi di tale procedura.

8. Il paziente ha una malattia cardiaca clinicamente significativa o una funzione cardiaca compromessa, come:

   • Sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio (inclusi infarto miocardico o angina instabile, intervento chirurgico di bypass coronarico, intervento coronarico percutaneo e impianto di stent)
   • Insufficienza cardiaca ≥ grado 2 secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) o che richiede un trattamento
   • Frazione di eiezione (EF)
   • Ipertensione persistente non controllata come definita da: sistolica >180 mmHg o diastolica >100 mmHg nonostante il trattamento medico
   • Anamnesi attuale o passata di aritmia cardiaca clinicamente significativa, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione, inclusi blocco AV completo, sindrome del QT lungo, sindrome del QT lungo congenita o QTcF >470 msec allo screening (se il valore medio del QTcF > 470 msec misurando 3 volte consecutive in totale).
   • Eventuali fattori di rischio che prolungano l'intervallo QTc o aumentano la probabilità di aritmia, compresi i farmaci (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi di torsioni di punta)
9. Se al soggetto è stato diagnosticato il diabete (indipendentemente dal trattamento o dai sintomi) o se il soggetto ha ① Korean Diabetes Prediction Score (Appendice A) superiore a 7 più ridotta tolleranza al glucosio (con glicemia di 140-199 mg/dL dopo 2 ore test di tolleranza al glucosio orale (75 g)), ② precedente storia di diabete gestazionale o ③ diabete indotto da steroidi.
10. Pazienti con funzionalità gastrointestinale compromessa (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di BYL orale719 (ad es. ulcera peptica non trattata, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o ampia resezione dell'intestino tenue).
11. - Il paziente ha una sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'epatite B attiva e/o l'infezione da epatite C attiva. I portatori di epatite B possono essere arruolati se viene somministrato l'uso profilattico di un agente antivirale con interazione minima con CYP3A4 per inibire l'attivazione dell'HBV (ad esempio, entecavir, adefovir)
12. Terapia concomitante di induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A4 (Tabella 11) prima della prima dose del trattamento in studio (In questo caso, se il farmaco viene interrotto per 1 settimana o più (secondo la Tabella 11) e cambiato con un altro farmaco che non non influenza il CYP3A4, allora il soggetto può essere arruolato.)

13. Storia di altri tumori primari. Le eccezioni sono le seguenti:

    • Carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato (carcinoma a cellule basali o a cellule squamose), carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo o carcinoma della vescica in stadio I, carcinoma tiroideo completamente asportato senza metastasi a distanza in cui tutto il trattamento è stato completato (è necessaria un'appropriata guarigione della ferita prima dell'iscrizione alla sperimentazione clinica)
    • Altri tumori solidi trattati in modo curativo ad eccezione del cancro gastrico senza evidenza di recidiva della malattia almeno 24 mesi prima della partecipazione a questo studio
14. Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi
15. A giudizio dello sperimentatore, tutti gli altri sintomi e le malattie associate per i quali lo sperimentatore ha stabilito che la partecipazione a questo studio è controindicata (ad es. Infezione/infiammazione; grave disfunzione epatica; malattia polmonare interstiziale diffusa bilaterale; malattia renale incontrollata; malattie cardiache e polmonari instabili; malattia emorragica; ostruzione intestinale; incapace di ingoiare pillole orali; problemi sociali e psicologici, ecc.)
16. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono interferire con la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sul soggetto, fornire il consenso informato, seguire il processo del protocollo o completare la sperimentazione clinica