Alpelizyb i paklitaksel w raku żołądka zmienionym przez PIK3CA

Kryteria przyjęcia:

1. Podmiot podpisał formularz świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych
2. Wiek ≥ 20 lat dla mężczyzn i kobiet

3. W każdej fazie badania zostaną zapisani uczestnicy, którzy spełnią następujące wymagania w każdej fazie.

   • Faza IB: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym/nawracającym guzem litym, u których nastąpiła progresja podczas standardowej terapii lub u których nie ma ustalonej standardowej terapii.
   • Faza II: pacjenci z histologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym rakiem żołądka lub rakiem żołądka z przerzutami, u których wystąpiła progresja po chemioterapii pierwszego rzutu opartej na fluoropirymidynie (próbki tkanek raka żołądka muszą zawierać zmiany w genie PIK3CA (np. warianty pojedynczych nukleotydów, małe indele, amplifikacje, zmiany strukturalne itp.) zidentyfikowane przez centralne lub lokalne sekwencjonowanie nowej generacji (NGS). Jeżeli pacjent otrzymał chemioterapię uzupełniającą po radykalnej resekcji żołądka i limfadenektomii, chemioterapię uzupełniającą uważa się za chemioterapię paliatywną pierwszego rzutu, jeśli choroba nawróciła podczas chemioterapii uzupełniającej lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej.
4. Faza IB: Pacjent ma możliwą do oceny chorobę zgodnie z RECIST 1.1. (Wymierne zmiany nie są obowiązkowe do włączenia do badania). Faza II: Pacjent ma co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST 1.1.
5. Stan wydajności ECOG 0-1

6. Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ GGN (górna granica normy) lub klirens kreatyniny w surowicy ≥50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta lub z 24-godzinnej zbiórki moczu)
   • Bilirubina całkowita: ≤ 1,5 × GGN Pacjenci z niedrożnością dróg żółciowych będą kwalifikowani, jeśli spełnią kryteria po odpowiednim drenażu żółci; Pacjentów z zespołem Gilberta należy również włączyć po potwierdzeniu, że stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤ 1,5 x GGN w kontrolnym badaniu przesiewowym.
   • Faza Ib: aminotransferaza alaninowa (AST) i aminotransferaza asparaginianowa (ALT) ≤ 3 x GGN (niezależnie od przerzutów do wątroby)
   • Faza II: AspAT i ALT ≤ 3 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub AspAT i ALT ≤ 5 x GGN, jeśli są obecne przerzuty do wątroby.
7. Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
8. Ujemny wynik testu β-HCG w surowicy w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (tylko kobiety w wieku rozrodczym).
9. Pacjentka musi przestrzegać wymogu antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent otrzymał wcześniej leczenie inhibitorem PI3K lub AKT. (Uwaga: dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorem mTOR).
2. Pacjent ma znaną lub podejrzewaną nadwrażliwość na paklitaksel lub inne produkty zawierające Cremophor.
3. Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna z poprzedniego schematu leczenia w ciągu 14 dni. Jeśli pacjent otrzymał badany lek z innego badania klinicznego, można go włączyć po 2 tygodniach od ostatniego podania i ponad 5-krotnym okresie półtrwania badanego leku. Jeśli zastosowano terapię przeciwciałami monoklonalnymi, osobnika można włączyć do badania po czterech tygodniach od ostatniego podania.
4. Aktywne uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tj. te z niestabilnymi radiologicznie lub objawowymi uszkodzeniami mózgu). W przypadku pacjentów, którzy otrzymują radioterapię lub leczenie chirurgiczne, pacjent może zostać włączony, jeśli pacjent jest podtrzymywany bez terapii sterydowej i dowodów na progresję choroby OUN przez ponad 4 tygodnie. Jednak pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.
5. Stan pacjenta nie powrócił do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia) po powiązanych działaniach niepożądanych jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
6. Radioterapia szerokim polem (ponad 30% szpiku kostnego) promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w leczeniu paliatywnym w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
7. Pacjent, który przeszedł poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub który nie wyzdrowiał po działaniach niepożądanych takiej procedury.

8. Pacjent ma klinicznie istotną chorobę serca lub zaburzenia czynności serca, takie jak:

   • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (w tym zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, przezskórna interwencja wieńcowa i stentowanie)
   • Niewydolność serca ≥ stopnia 2 według klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA) lub wymagająca leczenia
   • Frakcja wyrzutowa (EF)
   • Utrzymujące się niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako: skurczowe >180 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg pomimo leczenia
   • Obecna lub przebyta klinicznie istotna arytmia serca, migotanie przedsionków i/lub zaburzenia przewodzenia, w tym całkowity blok przedsionkowo-komorowy, zespół wydłużonego odstępu QT, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub QTcF >470 ms podczas badania przesiewowego (jeśli średnia wartość QTcF > 470 ms mierzona łącznie 3 razy pod rząd).
   • Wszelkie czynniki ryzyka, które wydłużają odstęp QTc lub zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia arytmii, w tym leki (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego QT, torsades de pointes w wywiadzie)
9. Jeśli u pacjenta zdiagnozowano cukrzycę (niezależnie od leczenia lub objawów) lub jeśli u pacjenta ① Korean Diabetes Prediction Score (Załącznik A) wynosi więcej niż 7 plus upośledzona tolerancja glukozy (z poziomem glukozy we krwi 140-199 mg/dl po 2 godzinach doustny test obciążenia glukozą (75 g)), ② przebyta cukrzyca ciążowa lub ③ cukrzyca indukowana steroidami.
10. Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie doustnego BYL719 (np. nieleczona choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub szeroka resekcja jelita cienkiego).
11. Pacjent ma znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), czynnego zapalenia wątroby typu B i/lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B mogą zostać włączeni do badania, jeśli profilaktycznie podaje się lek przeciwwirusowy o minimalnej interakcji z CYP3A4 w celu zahamowania aktywacji HBV (np. entekawir, adefowir)
12. Jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 (Tabela 11) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (w tym przypadku, jeśli lek zostanie odstawiony na 1 tydzień lub dłużej (zgodnie z Tabelą 11) i zmieniony na inny lek, który nie nie wpływa na CYP3A4, wtedy można zarejestrować pacjenta.)

13. Historia innego pierwotnego raka. Wyjątki są następujące:

    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy), leczony in situ rak szyjki macicy lub rak pęcherza moczowego w stadium I, całkowicie wycięty rak tarczycy bez przerzutów odległych, w przypadku którego ukończono całe leczenie (wymagane jest odpowiednie wygojenie rany przed włączeniem do badania klinicznego)
    • Inne wyleczone guzy lite, z wyjątkiem raka żołądka, bez objawów nawrotu choroby, co najmniej 24 miesiące przed udziałem w tym badaniu
14. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu
15. Według oceny badacza, wszystkie inne objawy i związane z nimi choroby, w przypadku których badacz stwierdził, że udział w tym badaniu jest przeciwwskazany (np. Infekcja/zapalenie; ciężka dysfunkcja wątroby; obustronna rozlana śródmiąższowa choroba płuc; niekontrolowana choroba nerek; niestabilna choroba serca i płuc; choroba krwotoczna; niedrożność jelit; niezdolność do połykania tabletek doustnych; problemy społeczne, psychologiczne itp.)
16. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zakłócać zdolność uczestnika do zrozumienia informacji, wyrażenia świadomej zgody, postępowania zgodnie z protokołem lub ukończenia badania klinicznego