En mulighetsstudie for å vurdere moduleringen av biomarkører ved plateepitelkreft i hode og hals (HNSCC) ved preoperativ behandling med BYL719

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet plateepitelkarsinom i hode og nakke.
• Pasienter må være kvalifisert for kurativ intensjonsbehandling med kirurgisk reseksjon
• Pasienter har målbar sykdom som måler 10 mm eller mer ved klinisk undersøkelse med skyvelære i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Kaliperundersøkelse må være innen 1 uke etter registrering.
• Pasienter er i stand til å svelge og opprettholde orale medisiner
• Tidligere systemisk terapi og/eller strålebehandling er tillatt hvis behandlingen ble fullført ≥12 uker før BYL719 behandlingsstartdato.
• Alder ≥18 år.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og er i stand til å overholde protokollkrav.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %). Se vedlegg A.
• Forventet levealder over 6 måneder.

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon utført innen 2 uker etter behandlingsstart som definert nedenfor:

  1. Leukocytter ≥ 3,0 x 109/L
  2. Hemoglobin > 90 g/L
  3. absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 109/L
  4. blodplater ≥ 100 x 109/L
  5. total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
  6. AST(SGOT) og ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
  7. kreatinin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense Eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
  8. INR ≤ 1,5
  9. Tilfeldig plasmaglukose ≤ 200 mg/dl eller ≤ 11,1 mmol/L
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening og samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (spiral eller barrieremetode for prevensjon eller abstinens) under dosering og i 8 uker etter siste dose av studiebehandlingen. Hormonelle prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450 og anses derfor ikke som effektive for denne studien.
• Menn må bruke kondom under samleie mens de tar studiemedisinen og i 4 uker etter den siste dosen av studiemedisinen. I tillegg til å unngå potensielle risikoer for et barn som blir unnfanget mens det er på studiemedisinen, vil kondombruk forhindre levering av studiemedikamentet via sædvæske.

• Studieutforsker har gjennomgått pasientens medisinliste og har iverksatt passende tiltak hvis pasienten tar noen av følgende:

  1. Legemidler kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av isoenzymene CYP34A eller CYP2C8
  2. Legemidler som metaboliseres av CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 og CYP2C19)
  3. BCRP-hemmere
  4. Legemidler som kan endre pH i mage-tarmkanalen.
  5. Medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Points (TdP)
  6. Warfarin og kumadinderivater
  7. Urtemedisiner

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kjent fjernmetastatisk sykdom
• Pasienter som tidligere har mottatt BYL719 eller har mottatt andre undersøkelsesmidler innen 30 dager.
• Pasienter med diabetes mellitus som trenger insulin eller dokumentert steroidindusert diabetes mellitus
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral BYL719 (f. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Anamnese med annen malignitet innen 2 år før start av studiebehandling, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen
• Pasienten har tidligere hatt overfølsomhet overfor legemidler eller metabolitter eller lignende kjemiske klasser som BYL719
• Pasienten får eller har mottatt systemiske kortikosteroider < 2 uker før behandlingsstart med BYL719, eller har ikke kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling
• Pasienter som for tiden får behandling med legemidler kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av isoenzymene CYP34A eller CYP2C8. Pasienten skal ha seponert alle slike legemidler minst 1 uke før oppstart av studiebehandling. Det er tillatt å bytte til en annen medisin før behandlingsstart. Se vedlegg B for en liste over sterke og moderate CYP34A- og CYP2CA-induktorer og -hemmere.

Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen

• Pasienter som får medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiebehandling. Se vedlegg B, tabell 2.
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulanter for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt
• Pasienter som har mottatt levende svekkede vaksiner innen 1 uke etter start av studiemedisinering og under studien. Pasienten bør også unngå nærkontakt med andre som har fått levende svekkede vaksiner. Eksempler på levende svekkede vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.
• Ukontrollert sammenfallende sykdom eller medisinske tilstander som etter den behandlende legens vurdering vil kontraindisere pasientdeltakelse inkludert, men ikke begrenset til: aktiv eller ukontrollert infeksjon, kronisk aktiv hepatitt, immunkompromittert, akutt eller kronisk pankreatitt, ukontrollert høyt blodtrykk, interstitiell lunge sykdom osv.)

• Pasienten har noen av følgende hjerteabnormiteter:

  1. Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV), dokumentert kardiomyopati
  2. kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %
  3. hjerteinfarkt < 6 måneder før innmelding
  4. ustabil angina pectoris
  5. alvorlig ukontrollert hjertearytmi
  6. symptomatisk perikarditt
  7. QTcF > 480 msek på screening-EKG (ved bruk av QTCF-formelen)
• Pasienter med kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV). HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med BYL719. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Pasient som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia, kronisk stabil nevropati eller hørselshemming) fra relaterte bivirkninger av tidligere antineoplastisk behandling
• Pasient som har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager før oppstart av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml). Pasienter med forhøyet hCG ved baseline som vurderes å være relatert til svulsten er kvalifisert dersom hCG-nivåene ikke viser den forventede doblingen når de gjentas 5-7 dager senere, eller graviditet er utelukket av vaginal ultralyd.

• Pasient som ikke bruker svært effektiv prevensjon under behandlingen med BYL719 og gjennom varigheten som definert nedenfor etter siste dose av BYL719:

  1. Seksuelt aktive menn bør bruke kondom under samleie mens de tar medikamenter og i 4 uker* etter den siste dosen av alpelisib og bør ikke bli far til barn i denne perioden, men kan anbefales å søke råd om bevaring av sæd. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
  2. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under IPP og gjennom minst 4 uker* etter den siste dosen av alpelisib
  3. Svært effektiv prevensjon er definert som enten:

  Jeg. Total avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder].

ii. Kvinnelig sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før oppstart av behandling med alpelisib. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering iii. Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). [For kvinnelige pasienter som deltar i denne IPP, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten] iv. Bruk en kombinasjon av følgende (begge a+b):

1. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
2. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

Merk: Hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert og implantert) er ikke tillatt da alpelisib BYL719 kan redusere effektiviteten til hormonelle prevensjonsmidler.