Alpelisib y paclitaxel en cáncer gástrico alterado por PIK3CA

Criterios de inclusión:

1. El sujeto ha firmado el Formulario de consentimiento informado (ICF) antes de realizar cualquier procedimiento de detección.
2. Edad ≥ 20 años de hombres y mujeres

3. En cada fase del ensayo, se inscribirán los sujetos que cumplan los siguientes requisitos en cada fase.

   • Fase IB: Sujetos con un tumor sólido avanzado/recurrente confirmado histológicamente que han progresado con la terapia estándar o cuya enfermedad no tiene una terapia estándar establecida.
   • Fase II: Sujetos con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente que ha progresado después del tratamiento con quimioterapia basada en fluoropirimidinas de primera línea (las muestras de tejido de cáncer gástrico deben contener alteraciones del gen PIK3CA (p. variantes de un solo nucleótido, indeles pequeños, amplificaciones, variaciones estructurales, etc.) identificadas mediante secuenciación de próxima generación (NGS) central o local. Si el sujeto recibió quimioterapia adyuvante después de la resección gástrica curativa y la disección de los ganglios linfáticos, la quimioterapia adyuvante se considera la quimioterapia paliativa de primera línea si la enfermedad recurrió durante la quimioterapia adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante.
4. Fase IB: el paciente tiene una enfermedad evaluable según RECIST 1.1. (Las lesiones medibles no son obligatorias para la inclusión en el estudio). Fase II: el paciente tiene al menos una lesión medible según RECIST 1.1.
5. Estado funcional ECOG 0-1

6. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Creatinina sérica ≤ LSN (límite superior de la normalidad) o aclaramiento de creatinina sérica ≥50 ml/min (por fórmula de Cockcroft-Gault o recolección de orina de 24 h)
   • Bilirrubina total: ≤ 1,5 × LSN Los sujetos con obstrucción del conducto biliar serán elegibles si cumplen los criterios después de un drenaje biliar adecuado; Los pacientes con síndrome de Gilbert también deben incluirse después de confirmar que el nivel de bilirrubina total es ≤ 1,5 x ULN en una prueba de detección de seguimiento.
   • Fase Ib: alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN (independientemente de las metástasis hepáticas)
   • Fase II: AST y ALT ≤ 3 x ULN si no hay metástasis hepáticas, o AST y ALT ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas.
7. El sujeto es capaz de tragar y retener la medicación oral.
8. Prueba de β-HCG en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio (solo mujeres en edad fértil).
9. El requisito de anticoncepción debe ser observado por el sujeto.

Criterio de exclusión:

1. El paciente ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K o AKT. (Nota: se permite el tratamiento previo con un inhibidor de mTOR).
2. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida o sospechosa al paclitaxel u otros productos que contienen Cremophor.
3. Cualquier quimioterapia citotóxica de un régimen de tratamiento anterior dentro de los 14 días. Si el sujeto recibió un fármaco en investigación de otro ensayo clínico, el sujeto puede inscribirse después de 2 semanas de la última administración y más de 5 veces la vida media del fármaco en investigación. Si se administró terapia con anticuerpos monoclonales, el sujeto puede inscribirse después de cuatro semanas después de la última vez.
4. Lesiones activas del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones cerebrales radiológicamente inestables o sintomáticas). Para aquellos que reciben radiación o tratamiento quirúrgico, el sujeto puede inscribirse si se mantiene sin terapia con esteroides y evidencia de progresión de la enfermedad del SNC durante más de 4 semanas. Sin embargo, se excluyen los pacientes con metástasis leptomeníngeas.
5. El paciente no se ha recuperado a ≤ grado 1 (excepto alopecia) de los efectos adversos relacionados con cualquier tratamiento antineoplásico previo
6. Radioterapia con un campo amplio (más del 30 % de la médula ósea) de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio o que no se haya recuperado de los efectos adversos de dicho procedimiento.

8. El paciente tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:

   • Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio (incluido infarto de miocardio o angina inestable, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, intervención coronaria percutánea y colocación de stent)
   • Insuficiencia cardíaca ≥ grado 2 según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) o que requiere tratamiento
   • Fracción de eyección (FE)
   • Hipertensión persistente no controlada definida por: sistólica >180 mmHg o diastólica >100 mmHg a pesar del tratamiento médico
   • Antecedentes actuales o pasados ​​de arritmia cardíaca clínicamente significativa, fibrilación auricular y/o anomalía de la conducción, incluido bloqueo AV completo, síndrome de QT prolongado, síndrome de QT prolongado congénito o QTcF >470 mseg en la selección (si el valor promedio de QTcF >470 mseg al medir 3 veces consecutivas en total).
   • Cualquier factor de riesgo que prolongue el intervalo QTc o aumente la probabilidad de arritmia, incluidos los medicamentos (p. insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes de Torsades de Pointes)
9. Si el sujeto fue diagnosticado con diabetes (independientemente del tratamiento o síntoma) o si el sujeto tiene ① Puntaje de predicción de diabetes coreano (Apéndice A) más de 7 más intolerancia a la glucosa (con glucosa en sangre de 140-199 mg/dL después de 2 horas). prueba de tolerancia oral a la glucosa (75 g)), ② antecedentes de diabetes gestacional o ③ diabetes inducida por esteroides.
10. Pacientes con función gastrointestinal (GI) deteriorada o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. úlcera péptica no tratada, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección amplia del intestino delgado).
11. El paciente tiene una serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa. Los portadores de hepatitis B pueden inscribirse si se administra el uso profiláctico de un agente antiviral con interacción mínima con CYP3A4 para inhibir la activación del VHB (p. ej., entecavir, adefovir)
12. Medicación concomitante de inductores o inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (Tabla 11) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (En este caso, si se suspende el fármaco durante 1 semana o más (según la Tabla 11) y se cambia a otro fármaco que no no afecta a CYP3A4, entonces el sujeto puede inscribirse).

13. Antecedentes de otro cáncer primario. Las excepciones son las siguientes:

    • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente (carcinoma de células basales o de células escamosas), cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa o cáncer de vejiga en estadio I, cáncer de tiroides completamente resecado sin metástasis a distancia en el que se haya completado todo el tratamiento (se requiere cicatrización adecuada de la herida) antes de la inscripción en el ensayo clínico)
    • Otros tumores sólidos tratados curativamente excepto el cáncer gástrico sin evidencia de recurrencia de la enfermedad al menos 24 meses antes de participar en este ensayo
14. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos
15. A juicio del investigador, todos los demás síntomas y enfermedades asociadas para los que el investigador determinó que la participación en este estudio está contraindicada (p. Infección/inflamación; disfunción hepática grave; enfermedad pulmonar intersticial difusa bilateral; enfermedad renal no controlada; enfermedad cardíaca y pulmonar inestable; enfermedad hemorrágica; obstrucción intestinal; incapaz de tragar pastillas orales; problemas sociales y psicológicos, etc.)
16. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan interferir con la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, brindar el consentimiento informado, seguir el proceso del protocolo o completar el ensayo clínico.