Alpelisibe e Paclitaxel em câncer gástrico alterado por PIK3CA

Critério de inclusão:

1. O sujeito assinou o Formulário de Consentimento Informado (TCLE) antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado
2. Idade ≥ 20 anos do sexo masculino e feminino

3. Em cada fase do estudo, os indivíduos que atenderem aos seguintes requisitos em cada fase serão inscritos.

   • Fase IB: Indivíduos com um tumor sólido avançado/recorrente confirmado histologicamente que progrediram na terapia padrão ou cuja doença não tem terapia padrão estabelecida.
   • Fase II: Indivíduos com câncer gástrico localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente que progrediram após tratamento com quimioterapia de primeira linha à base de fluoropirimidina (amostras de tecido de câncer gástrico devem conter alterações no gene PIK3CA (p. variantes de nucleotídeo único, pequenos indels, amplificações, variações estruturais, etc.) identificadas por sequenciamento central ou local de próxima geração (NGS). Se o sujeito recebeu quimioterapia adjuvante após ressecção gástrica curativa e dissecção linfonodal, a quimioterapia adjuvante é considerada a quimioterapia paliativa de primeira linha se a doença recorrer durante a quimioterapia adjuvante ou dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante.
4. Fase IB: O paciente tem doença avaliável conforme RECIST 1.1. (As lesões mensuráveis ​​não são obrigatórias para inclusão no estudo.) Fase II: O paciente tem pelo menos uma lesão mensurável conforme RECIST 1.1.
5. Status de desempenho ECOG 0-1

6. O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Creatinina sérica ≤ LSN (limite superior do normal) ou depuração de creatinina sérica ≥50 mL/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24h)
   • Bilirrubina total: ≤ 1,5 × LSN Indivíduos com obstrução do ducto biliar serão elegíveis se atenderem aos critérios após drenagem biliar apropriada; Pacientes com síndrome de Gilbert também devem ser incluídos após a confirmação de que o nível de bilirrubina total é ≤ 1,5 x LSN em um teste de triagem de acompanhamento.
   • Fase Ib: Alanina aminotransferase (AST) e aspartato aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN (independentemente de metástases hepáticas)
   • Fase II: AST e ALT ≤ 3 x LSN se metástases hepáticas estiverem ausentes, ou AST e ALT ≤ 5 x LSN se metástases hepáticas estiverem presentes.
7. O sujeito é capaz de engolir e reter a medicação oral
8. Teste de β-HCG sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo (somente mulheres com potencial para engravidar).
9. A exigência de contracepção deve ser observada pelo sujeito.

Critério de exclusão:

1. O paciente recebeu tratamento anterior com um inibidor de PI3K ou AKT. (Observação: o tratamento prévio com inibidor de mTOR é permitido.)
2. O paciente tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao paclitaxel ou a outros produtos que contenham Cremophor.
3. Qualquer quimioterapia citotóxica de um regime de tratamento anterior em 14 dias. Se o sujeito recebeu um medicamento experimental de outro ensaio clínico, o sujeito pode ser inscrito após 2 semanas da última administração e mais de 5 vezes a meia-vida do medicamento experimental. Se a terapia com anticorpo monoclonal foi administrada, o sujeito pode ser inscrito após quatro semanas após a última vez.
4. Lesões ativas do sistema nervoso central (SNC) (ou seja, aquelas com lesões cerebrais radiologicamente instáveis ​​ou sintomáticas). Para aqueles que recebem radiação ou tratamento cirúrgico, o sujeito pode ser inscrito se o sujeito for mantido sem terapia com esteroides e a evidência de progressão da doença do SNC por mais de 4 semanas. No entanto, pacientes com metástases leptomeníngeas são excluídos.
5. O paciente não se recuperou para ≤ grau 1 (exceto alopecia) de efeitos adversos relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior
6. Radioterapia com um campo amplo de radiação (mais de 30% da medula óssea) dentro de 4 semanas ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
7. Paciente que passou por cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos adversos de tal procedimento.

8. O paciente tem uma doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:

   • Síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores ao início do medicamento do estudo (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio, intervenção coronária percutânea e colocação de stent)
   • Insuficiência cardíaca ≥ grau 2 pela classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ou que requer tratamento
   • Fração de ejeção (FE)
   • Hipertensão persistente não controlada definida por: sistólica >180 mmHg ou diastólica >100 mmHg apesar do tratamento médico
   • Histórico atual ou passado de arritmia cardíaca clinicamente significativa, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução, incluindo bloqueio AV completo, síndrome do QT longo, síndrome do QT longo congênito ou QTcF >470 ms na triagem (se o valor médio do QTcF > 470 ms pela medição 3 vezes consecutivas no total).
   • Quaisquer fatores de risco que prolonguem o intervalo QTc ou aumentem a probabilidade de arritmia, incluindo medicamentos (p. insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história de Torsades de Pointes)
9. Se o sujeito foi diagnosticado com diabetes (independentemente do tratamento ou sintoma) ou se o sujeito tem ① Pontuação Coreana de Previsão de Diabetes (Apêndice A) superior a 7 mais tolerância à glicose prejudicada (com glicose no sangue de 140-199 mg/dL após 2 horas teste oral de tolerância à glicose (75g)), ② história prévia de diabetes gestacional ou ③ diabetes induzida por esteroides.
10. Pacientes com função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BYL719 oral (por exemplo, úlcera péptica não tratada, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção ampla do intestino delgado).
11. O paciente tem uma sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa e/ou infecção ativa por hepatite C. Portadores de hepatite B podem ser inscritos se o uso profilático de um agente antiviral com interação mínima com CYP3A4 for administrado para inibir a ativação do HBV (por exemplo, entecavir, adefovir)
12. Medicação concomitante de indutores ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 (Tabela 11) antes da primeira dose do tratamento do estudo (neste caso, se o medicamento for interrompido por 1 semana ou mais (de acordo com a Tabela 11) e alterado para outro medicamento que não não afeta o CYP3A4, então o sujeito pode ser inscrito.)

13. História de outro câncer primário. As exceções são as seguintes:

    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado (carcinoma basocelular ou espinocelular), câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou câncer de bexiga em estágio I, câncer de tireoide completamente ressecado sem metástase à distância em que todo o tratamento foi concluído (requer cicatrização adequada da ferida antes da inscrição no ensaio clínico)
    • Outros tumores sólidos tratados curativamente, exceto câncer gástrico, sem evidência de recorrência da doença pelo menos 24 meses antes de participar deste estudo
14. História de transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão
15. Conforme julgado pelo investigador, todos os outros sintomas e doenças associadas para os quais o investigador determinou que a participação neste estudo é contraindicada (por exemplo, Infecção/inflamação; disfunção hepática grave; doença pulmonar intersticial difusa bilateral; doença renal descontrolada; doença cardíaca e pulmonar instável; doença hemorrágica; obstrução intestinal; incapaz de engolir comprimidos orais; problemas sociais e psicológicos, etc.)
16. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam interferir na capacidade do sujeito de entender as informações do sujeito, fornecer o consentimento informado, seguir o processo de protocolo ou concluir o ensaio clínico