Międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie dotyczące rocznego, otwartego, doustnego podawania tabletek tolwaptanu w dawce miareczkowanej pacjentom z przewlekłą hiponatremią

Eksperymentalny: Tolwaptan

Zakwalifikowani pacjenci rozpoczęli leczenie 15 mg tolwaptanu QD. Miareczkowanie między docelowymi dawkami 15 mg, 30 mg lub 60 mg badanego leku opierało się na zmianie stężenia sodu w surowicy i tolerancji klinicznej badanego leku.

Lek: Tolwaptan

Raz dziennie

Uczestnicy ze zdarzeniami niepożądanymi (AE)

TEAE było zdarzeniem niepożądanym, które rozpoczęło się po pierwszym wstrzyknięciu lub trwało od punktu początkowego i zostało zdefiniowane jako każdy nowy problem medyczny lub zaostrzenie istniejącego problemu, niezależnie od tego, czy lekarz prowadzący badanie uznał go za związany z lekiem. AE uznano za poważne, jeśli zakończyło się zgonem; zagrażający życiu; trwale lub znacząco powodujące niepełnosprawność lub ubezwłasnowolnienie; wymagana hospitalizacja podmiotowa lub przedłużona hospitalizacja; wrodzona anomalia/wada wrodzona; lub inne zdarzenie o znaczeniu medycznym, które w oparciu o odpowiednią ocenę medyczną mogło narazić uczestnika na niebezpieczeństwo i mogło wymagać interwencji medycznej lub chirurgicznej, aby zapobiec skutkom wymienionym powyżej.

Uczestnicy z nieprawidłowościami wartości laboratoryjnych zgłaszanymi jako TEAE

Wartości laboratoryjne były jednym z podstawowych parametrów do pomiaru bezpieczeństwa i tolerancji poszczególnych uczestników. Częstość występowania TEAE o potencjalnym znaczeniu klinicznym obejmuje nieprawidłowe wartości w badaniach biochemicznych surowicy, hematologii, badaniach moczu i testach prolaktyny, które zostały zidentyfikowane na podstawie wcześniej zdefiniowanych kryteriów. Każda wartość poza normalnym zakresem została oznaczona do wiadomości lekarza prowadzącego badanie, który miał wskazać, czy wartość była klinicznie istotna dla identyfikacji wartości laboratoryjnych o potencjalnym znaczeniu klinicznym. Poniżej przedstawiono uczestników, u których stwierdzono nieprawidłowe wartości laboratoryjne.

Uczestnicy z nieprawidłowościami związanymi z elektrokardiogramem (EKG) zgłaszanymi jako TEAE

EKG było jednym z podstawowych parametrów do pomiaru bezpieczeństwa i tolerancji poszczególnych uczestników. Częstość występowania TEAE o potencjalnym znaczeniu klinicznym obejmowała nieprawidłowe wartości wartości odstających HR, wartości odstających PR, wartości odstających zespołu QRS, odstępu QT, QTcB, QTcF, które zidentyfikowano na podstawie wcześniej zdefiniowanych kryteriów. Niektóre z wstępnie zdefiniowanych kryteriów identyfikacji pomiarów EKG o potencjalnym znaczeniu klinicznym obejmowały: Dla odstępów QTcB i QTcF: wyjściowa średnia odstępów QTcB i QTcF to nowy początek >500 ms, 30–60 ms, >60 ms; Dla QT: nowy początek >500 ms; Dla wartości odstających zespołu QRS: zmiana >=25% od linii bazowej, gdy zespół QRS >100 ms; Wartości odstające PR: >=25% zmiana od linii podstawowej, gdy PR>200 ms; Wartości odstające HR: 25% spadek od wartości początkowej i HR <50 bpm lub 25% wzrost od wartości początkowej i HR > 100 bpm. Nowy początek (>500 ms) QT, QTcB lub QTcF oznacza uczestnika, który osiągnął wartość >500 ms podczas okresu leczenia, ale nie podczas każdej wizyty początkowej. Nieprawidłowości związane z EKG są zgłaszane jako TEAE wymienione poniżej.

Uczestnicy z nieprawidłowościami funkcji życiowych zgłoszonymi jako nagłe zdarzenia niepożądane leczenia (TEAE)

Parametry życiowe były jednym z podstawowych parametrów do pomiaru bezpieczeństwa i tolerancji poszczególnych uczestników. Częstość występowania TEAE o potencjalnym znaczeniu klinicznym obejmowała nieprawidłowe wartości temperatury ciała, częstości akcji serca, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, częstości oddechów i masy ciała, które zostały zidentyfikowane na podstawie wcześniej zdefiniowanych kryteriów. Kryteria identyfikacji parametrów życiowych o potencjalnym znaczeniu klinicznym obejmowały: Częstość akcji serca w pozycji leżącej: >= 120 uderzeń na minutę (bpm) + wzrost o ≥15 bpm od wartości początkowej i <=50 bpm + spadek o >= 15 bpm; Rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji leżącej: >=105 mmHg + wzrost o >=15 mmHg i <=50 mmHg + spadek o >=15 mmHg; Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji leżącej: >=180 mmHg + wzrost o >=20 mmHg i <= 90 mmHg + spadek o >=20 mmHg; Temperatura (stopień C): Wzrost o >=1,1 do >=38,3C. Nieprawidłowości funkcji życiowych zostały zgłoszone jako TEAE wymienione poniżej.

Uczestnicy z nieprawidłowościami masy ciała zgłaszanymi jako TEAE

Ocena masy ciała była jednym z głównych parametrów pomiaru bezpieczeństwa i tolerancji poszczególnych uczestników. Dołożono wszelkich starań, aby pomiary masy ciała były wykonywane w sposób powtarzalny i spójny. Wstępnie zdefiniowanym kryterium była zmiana masy ciała o ≥7% zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet. Uczestnicy mieli nosić ten sam rodzaj ubrania podczas każdego pomiaru, najlepiej w sukni i bez butów. Wszystkie pomiary masy ciała miały być wykonane po mikcji.

Średnia zmiana od linii podstawowej w pomiarach sodu w surowicy

Pomiary sodu uzyskane w wyznaczonych odstępach czasu porównano z wyjściowym poziomem sodu każdego uczestnika na początku terapii kontrolowanej placebo w ich oryginalnym badaniu oraz z poziomem wyjściowym na początku terapii w otwartym badaniu.

Zmiana od wartości początkowej w procentach uczestników z ciężką hiponatremią

Odsetek uczestników z różnym stopniem hiponatremii („ciężka” <130, „łagodna” 130-135, „normalna” >135 mEq/l) na początku badania i podczas każdej wizyty badawczej.

Zmiana od wartości początkowej w procentach uczestników z łagodną hiponatremią

Odsetek uczestników z różnym stopniem hiponatremii („ciężka” <130, „łagodna” 130-135, „normalna” >135 mEq/l) na początku badania i podczas każdej wizyty badawczej.

Zmiana od wartości wyjściowej w procentach uczestników z normalnym poziomem sodu

Odsetek uczestników z różnym stopniem hiponatremii („ciężka” <130, „łagodna” 130-135, „normalna” >135 mEq/l) na początku badania i podczas każdej wizyty badawczej.

Odsetek uczestników wymagających przepisania środków ograniczających płyny

Odsetek uczestników wymagających przepisania ograniczenia płynów w celu leczenia hiponatremii podczas każdego okresu badania. Oceniany opisowo podczas każdej wizyty.

Liczba uczestników wymagających przepisania hipertonicznej soli fizjologicznej

Odsetek uczestników wymagających przepisania hipertonicznej soli fizjologicznej w celu leczenia hiponatremii podczas każdego okresu badania, oceniany opisowo podczas każdej wizyty.

Odsetek uczestników wymagających przepisania innych leków

Odsetek uczestników wymagających przepisania innych leków w celu leczenia hiponatremii podczas każdego okresu badania, oceniany opisowo podczas każdej wizyty.

Średnia zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej podczas wizyty u tych uczestników, u których wystąpiły kliniczne dowody hiperwolemii na początku badania

Masa ciała podczas każdej wizyty (oceniana tylko dla osób z klinicznymi dowodami hiperwolemii na początku badania) i została podsumowana przy użyciu statystyk opisowych.

Średnia zmiana od wartości początkowej w SF-12 (badanie stanu zdrowia) Podsumowanie składowych fizycznych (PCS)

PCS ocenia fizyczny i psychiczny wymiar jakości życia związanej ze zdrowiem. PCS jest równe sumie elementów ćwiczeń wytrzymałościowych, siłowych, ogólnych i precyzyjnych. PCS to obliczony wynik z funkcją ważoną opartą na 12 pytaniach z 8 podskal (funkcjonowanie fizyczne, rola fizyczna, ból ciała, ogólny stan zdrowia, witalność, funkcjonowanie społeczne, rola emocjonalna, zdrowie psychiczne) kwestionariusza SF-12v1 zgodnie z instrukcjami wydawcy wagi. Skala zawiera się w przedziale od 0 do 100, gdzie 0 oznacza najniższy poziom zdrowia, a 100 najwyższy poziom zdrowia.

Średnia zmiana od wartości wyjściowej w SF-12 (badanie stanu zdrowia) Podsumowanie komponentu psychicznego (MCS)

MCS ocenia fizyczny i psychiczny wymiar jakości życia związanej ze zdrowiem. MCS jest równy sumie elementów czynności związanych z koncentracją, czynnościami obliczeniowymi, czynnościami językowymi i czynnościami pamięciowymi. MCS to obliczony wynik z funkcją ważoną opartą na 12 pytaniach z 8 podskal (funkcjonowanie fizyczne, rola fizyczna, ból ciała, ogólny stan zdrowia, witalność, funkcjonowanie społeczne, rola emocjonalna, zdrowie psychiczne) kwestionariusza SF-12v1 zgodnie z instrukcjami wydawcy wagi. Skala zawiera się w przedziale od 0 do 100, gdzie 0 oznacza najniższy poziom zdrowia, a 100 najwyższy poziom zdrowia.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w ankiecie dotyczącej hiponatremii dotyczącej choroby

Analiza poszczególnych elementów Ankiety dotyczącej hiponatremii i choroby nie została przeprowadzona, ponieważ analiza Ankiety dotyczącej hiponatremii i choroby koncentrowała się na sumarycznych wynikach PCS i MCS od czasu opracowania tych 2 wyników. Nie przeprowadzono również analiz podgrup w badaniu dotyczącym hiponatremii.