BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial): niwolumab, gemcytabina i cisplatyna w leczeniu inwazyjnego raka pęcherza moczowego (MIBC) w trakcie cystektomii

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie MIBC (z przewagą raka urotelialnego) w stopniu zaawansowania klinicznego T2-T4a i chorobą N<1 (pojedynczy węzeł chłonny o średnicy < 2 cm) i M0 oraz kwalifikacja do radykalnej cystektomii.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

• Wymagane początkowe wartości laboratoryjne w ciągu 14 dni od włączenia do badania:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/mm^3
  • Płytki krwi ≥ 100 000 komórek/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) dla danej instytucji (dla pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta: bilirubina ≤ 3 x GGN)
  • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN dla danej instytucji
  • Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinny klirens z moczem (CrCl = [140-wiek (lata)] x rzeczywista masa ciała (kg) / [72 x Cr w surowicy (mg/dl)] (jeśli pacjent kobiety pomnóż powyższe przez 0,85) lub 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu.
  • Fosfataza zasadowa ≤ 2,5 x GGN dla danej instytucji
  • INR i aPTT ≤ 1,5 x GGN, jeśli nie stosuje się terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych. Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe zostaną dopuszczeni do leczenia, jeśli utrzymana zostanie stabilna dawka.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, którzy nie są chirurgicznie sterylni, oraz partnerzy w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania przez 5 miesięcy w przypadku kobiet i 7 miesięcy w przypadku mężczyzn po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
• Zdolność do dostarczenia podpisanej i opatrzonej datą zgody lub posiadanie prawnie upoważnionego przedstawiciela do przedstawienia pisemnej i podpisanej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniami.
• Pacjent musi wyrazić zgodę na przedłożenie zarchiwizowanego guza (20-25 preparatów utrwalonych w formalinie, zatopionych w parafinie (FFPE) o grubości 5-10 mikronów) z TURBT i radykalnej cystektomii. Jeśli zarchiwizowane próbki nie są dostępne, zostanie użyta świeża tkanka.
• Zdolność do wyrażenia pisemnej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniami.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność choroby N2-3 lub M1.

• Niekwalifikujący się do otrzymywania cisplatyny przez spełnienie co najmniej jednego z poniższych kryteriów;

  • Klirens kreatyniny < 50 ml/min
  • Ubytek słuchu o 25 dB przy dwóch sąsiadujących ze sobą częstotliwościach, z koniecznością wykonania badań, jeśli pacjent ma ubytek słuchu — według uznania badacza i po omówieniu z pacjentem tego wykluczenia można odstąpić, jeśli uważa się, że potencjalne korzyści z leczenia cisplatyną przewyższają ryzyko dalszy ubytek słuchu.
  • neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego wg CTCAE v4,
  • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Stan wydajności ECOG 2 lub wyższy.
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa (dożylna) jest niedozwolona. Wcześniejsze terapie dopęcherzowe, w tym dopęcherzowe podawanie gemcytabiny, są dozwolone w przypadku choroby nieinwazyjnej mięśni (tj. T1 lub niższy).
• Wcześniejsze leczenie cisplatyną z powodu raka pęcherza moczowego.
• Wcześniejsze leczenie terapeutycznym przeciwciałem anty-PD-1, CTLA-4 lub anty-PD-L1 lub czynnikami ukierunkowanymi na szlak.
• Wcześniejsza radioterapia pęcherza moczowego.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca (>klasa 2 według New York Heart Association), udar, poważne zaburzenia rytmu serca.
• Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Ciąża, laktacja lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego.
• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, ziarniniakowatość Wegenera, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, układowe zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) pole promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolone.
• Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV, przewlekły lub ostry, definiowany jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg). U tych pacjentów należy pobrać DNA HBV przed cyklem 1, dzień 1 i potwierdzić, że jest ujemny. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Aktywna gruźlica lub infekcja BCG
• Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków przez ponad 7 dni w ciągu 3 dni przed cyklem 1, dzień 1. Profilaktyczne krótkoterminowe antybiotyki będą dozwolone.
• Dopęcherzowe podanie Bacillus Calmette-Guerin (BCG) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
• utrzymująca się toksyczność wcześniejszej terapii (stopień >1 wg NCI CTCAE v4.03); jednakże łysienie lub inne zdarzenia niepożądane stopnia <2, niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa, w oparciu o ocenę badacza, są dopuszczalne.
• choroby szpiku kostnego występujące w przeszłości lub czynne, które mogą zakłócać badaną terapię (np. ostre białaczki, przewlekła białaczka szpikowa w fazie przyspieszonej/w fazie blastycznej, przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak Burkitta, białaczka z komórek plazmatycznych lub szpiczak niewydzielniczy).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
• Znany pierwotny nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym i bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni), ale pacjenci z łuszczycą wymagają podstawowego badania okulistycznego w celu wykluczenia objawów ocznych. Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA) i musi być dobrze kontrolowana na początku badania oraz wymagać jedynie miejscowych sterydów.
• Jakiekolwiek inne przewlekłe schorzenie lub stan psychiczny, wynik badania fizykalnego lub laboratorium klinicznego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłania leczenia
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii. Pacjenci poddawani terapii deprywacji androgenów w ramach terapii adjuwantowej po radioterapii raka prostaty lub pacjenci poddawani hormonalnej terapii uzupełniającej raka piersi zostaną dopuszczeni, jeśli rozważa się ich wyleczenie z raka pęcherza moczowego.
• Leczenie układowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-a lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1
• Jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych lub <10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
• Jednoczesne stosowanie innego badanego środka i/lub leczenie badanym środkiem w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).
• Stosowanie bisfosfonianów w leczeniu osteoporozy będzie dozwolone, jeśli zostanie rozpoczęte przed włączeniem do badania.