BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial): Nivolumab, Gemcitabina e Cisplatina no Tratamento de Câncer de Bexiga Invasivo Muscular (MIBC) Submetido a Cistectomia

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de MIBC (carcinoma predominantemente urotelial) com estágio clínico T2-T4a e doença N<1 (linfonodo solitário medindo < 2 cm) e M0 e considerado elegível para cistectomia radical.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• Valores laboratoriais iniciais necessários dentro de 14 dias após a inscrição no estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 células/mm^3
  • Plaquetas ≥ 100.000 células/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) para a instituição (Para pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina ≤ 3 x LSN)
  • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN para a instituição
  • Depuração de creatinina ≥ 50 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou depuração urinária de 24 horas (CrCl = [140-idade (anos)] x peso real (kg) / [72 x Cr sérica (mg/dL)] (se o paciente estiver mulher, multiplique o valor acima por 0,85) ou depuração da creatinina urinária de 24 horas.
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN para a instituição
  • INR e aPTT ≤ 1,5 x LSN se não estiver em anticoagulação terapêutica. Pacientes recebendo anticoagulação terapêutica serão permitidos se mantidos em uma dose estável.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens que não são cirurgicamente estéreis e com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento do estudo por 5 meses para mulheres e 7 meses para homens após a última dose de nivolumabe.
• Capacidade de fornecer um consentimento assinado e datado ou ter um representante legalmente autorizado para fornecer consentimento por escrito e assinado antes do início de qualquer procedimento relacionado à pesquisa.
• O paciente deve concordar com o envio do tumor arquivado (20-25 lâminas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) de 5-10 mícrons de espessura) de tecidos TURBT e cistectomia radical. Se as amostras arquivadas não estiverem disponíveis, será usado tecido fresco.
• Capacidade de fornecer consentimento por escrito antes do início de qualquer procedimento relacionado à pesquisa.

Critério de exclusão:

• Presença de doença N2-3 ou M1.

• Inelegível para receber cisplatina por atender a um ou mais dos seguintes critérios;

  • Depuração de creatinina de < 50 mL/min
  • Perda auditiva de 25 dB em duas frequências contíguas com teste necessário se um paciente tiver perda auditiva - A critério do investigador e após discussão com o paciente, esta exclusão pode ser dispensada se o benefício potencial da terapia com cisplatina for considerado superior ao risco de mais perda auditiva.
  • CTCAE v4 Grau 2 ou neuropatia periférica superior,
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association
  • Status de desempenho ECOG 2 ou superior.
• A terapia sistêmica prévia (intravenosa) não é permitida. Terapias intravesicais anteriores, incluindo gencitabina intravesical, são permitidas para doença não invasiva muscular (ou seja, T1 ou inferior).
• Tratamento prévio com cisplatina para câncer de bexiga.
• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1, CTLA-4 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias.
• Radiação terapêutica prévia para a bexiga.
• Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
• Qualquer um dos seguintes dentro dos 6 meses anteriores à administração do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (> Classe 2 da New York Heart Association), acidente vascular cerebral, arritmia cardíaca grave.
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Gravidez, lactação ou amamentação. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem.
• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, granulomatose de Wegener, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite sistêmica ou glomerulonefrite.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.) campo de radiação (fibrose) é permitido.
• Vírus da hepatite B ativo (HBV, crônico ou agudo, definido como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou anticorpo de hepatite C. Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBc Ab] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O DNA do VHB deve ser obtido nesses pacientes antes do Ciclo 1, Dia 1 e confirmado como negativo. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
• Tuberculose ativa ou infecção por BCG
• Infecção ativa exigindo antibióticos sistêmicos por mais de 7 dias dentro de 3 dias antes do Ciclo 1, Dia 1. Antibióticos profiláticos de curto prazo serão permitidos.
• Administração intravesical do bacilo Calmette-Guerin (BCG) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
• Toxicidade persistente de terapia anterior (NCI CTCAE v4.03 Grau >1); no entanto, alopecia ou outros EAs de grau <2 que não constituam um risco de segurança, com base no julgamento do investigador, são aceitáveis.
• Histórico ou distúrbios ativos da medula óssea que possam interferir na terapia em estudo (por exemplo, leucemias agudas, leucemia mielóide crônica acelerada/fase blástica, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas ou mieloma não secretor).
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos.
• Malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC).
• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos, mas pacientes com psoríase requerem um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares. A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA) e deve ser bem controlada na linha de base e requerer apenas esteróides tópicos.
• Qualquer outra condição médica crônica ou condição psiquiátrica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento experimental ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa. Pacientes em terapia de privação de andrógenos como parte da terapia adjuvante após radiação para câncer de próstata ou pacientes em terapias hormonais adjuvantes para câncer de mama serão permitidos se estiverem sendo considerados para fins curativos para câncer de bexiga.
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]-a ou interleucina [IL]-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes do Ciclo 1, Dia 1
• Uso concomitante de corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ou <10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
• Uso concomitante de outro agente experimental e/ou tratamento com um agente experimental dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo).
• O uso de terapia com bisfosfonatos para osteoporose será permitido se iniciado antes da inscrição no estudo.