BLASST-1 (zkouška vyhledávání signálu rakoviny močového měchýře): Nivolumab, gemcitabin a cisplatina v léčbě svalové invazivní rakoviny močového měchýře (MIBC) podstupující cystektomii

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza MIBC (převážně uroteliální karcinom) s klinickým stadiem T2-T4a a onemocněním N<1 (osamělá lymfatická uzlina měří < 2 cm) a M0 a považována za vhodnou pro radikální cystektomii.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

• Požadované počáteční laboratorní hodnoty do 14 dnů od zařazení do studie:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm^3
  • Krevní destičky ≥ 100 000 buněk/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) pro dané zařízení (U pacientů se známou Gilbertovou chorobou: bilirubin ≤ 3 x ULN)
  • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 x ULN pro instituci
  • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo clearance močí za 24 hodin (CrCl = [140-věk (roků)] x ​​skutečná hmotnost (kg) / [72 x sérový Cr (mg/dl)] (pokud je pacient ženy vynásobte výše uvedené 0,85) nebo clearance kreatininu v moči za 24 hodin.
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN pro instituci
  • INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN, pokud není na terapeutické antikoagulaci. Pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, budou povoleni, pokud budou udržováni na stabilní dávce.
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, a s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studijní léčby po dobu 5 měsíců u žen a 7 měsíců u mužů po poslední dávce nivolumabu.
• Schopnost poskytnout podepsaný a datovaný souhlas nebo mít zákonně oprávněného zástupce k poskytnutí písemného a podepsaného souhlasu před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících s výzkumem.
• Pacient musí souhlasit s předložením archivovaného nádoru (20-25 sklíček zalitých v parafinu fixovaných formalínem (FFPE) o tloušťce 5-10 mikronů) z tkání TURBT a radikální cystektomie. Pokud archivované vzorky nejsou k dispozici, použije se čerstvá tkáň.
• Schopnost poskytnout písemný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících s výzkumem.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost onemocnění N2-3 nebo M1.

• nezpůsobilý pro příjem cisplatiny, pokud splňuje jedno nebo více z následujících kritérií;

  • Clearance kreatininu < 50 ml/min
  • Ztráta sluchu 25 dB na dvou po sobě jdoucích frekvencích s testem požadovaným, pokud má pacient ztrátu sluchu - Podle uvážení zkoušejícího a po projednání s pacientem lze od tohoto vyloučení upustit, pokud se zdá, že potenciální přínos léčby cisplatinou převáží riziko další ztráta sluchu.
  • CTCAE v4 stupeň 2 nebo vyšší periferní neuropatie,
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
  • Stav výkonu ECOG 2 nebo vyšší.
• Předchozí systémová léčba (intravenózní) není povolena. Předchozí intravezikální terapie včetně intravezikálního gemcitabinu je povolena pro neinvazivní onemocnění svalů (tj. T1 nebo nižší).
• Předchozí léčba rakoviny močového měchýře cisplatinou.
• Předchozí léčba anti-PD-1, CTLA-4 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo agens cílícími na dráhu.
• Předchozí terapeutické ozařování močového měchýře.
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před podáním studovaného léku: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání (>New York Heart Association třída 2), mrtvice, závažná srdeční arytmie.
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
• Těhotenství, kojení nebo kojení. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test z moči.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, Wegenerovy granulomatózy, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, syndrom, roztroušená skleróza systémová vaskulitida nebo glomerulonefritida.
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT), radiační pneumonitida v anamnéze radiační pole (fibróza) je povoleno.
• Aktivní virus hepatitidy B (HBV, chronický nebo akutní, definovaný jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo protilátka proti hepatitidě C. Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [HBc Ab] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. HBV DNA musí být u těchto pacientů získána před 1. cyklem, dnem 1 a potvrzena jako negativní. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Aktivní tuberkulóza nebo BCG infekce
• Aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika po dobu delší než 7 dnů během 3 dnů před cyklem 1, dnem 1. Profylaktická krátkodobá antibiotika budou povolena.
• Podání intravezikálního bacilu Calmette-Guerin (BCG) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1
• Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována.
• Přetrvávající toxicita z předchozí léčby (stupeň NCI CTCAE v4.03 >1); avšak alopecie nebo jiné AE stupně <2, které nepředstavují bezpečnostní riziko, na základě úsudku zkoušejícího, jsou přijatelné.
• Anamnéza nebo aktivní poruchy kostní dřeně, u kterých se očekává, že budou interferovat se studovanou terapií (např. akutní leukémie, akcelerovaná/blastová chronická myeloidní leukémie, chronická lymfocytární leukémie, Burkittův lymfom, plazmatická leukémie nebo nesekreční myelom).
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Známá malignita primárního centrálního nervového systému (CNS).
• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni) jsou povoleni, ale pacienti s psoriázou vyžadují základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů. Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy tělesného povrchu (BSA) a musí být na začátku dobře kontrolována a vyžaduje pouze topické steroidy.
• Jakýkoli jiný chronický zdravotní stav nebo psychiatrický stav, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku léčebné komplikace
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií. Pacienti na androgenní deprivační terapii jako součást adjuvantní terapie po ozařování rakoviny prostaty nebo pacienti na adjuvantní hormonální terapii rakoviny prsu budou povoleni, pokud se u nich uvažuje s léčebným záměrem pro rakovinu močového měchýře.
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN]-a nebo interleukin [IL]-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, dnem 1
• Současné užívání systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nebo <10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
• Současné užívání jiného hodnoceného přípravku a/nebo léčba hodnoceným přípravkem během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 (nebo během pěti poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší).
• Použití bisfosfonátové léčby osteoporózy bude povoleno, pokud bude zahájeno před zařazením do studie.