BLASST-1 (virtsarakon syövän signaalin etsintätutkimus): nivolumabi, gemsitabiini ja sisplatiini lihasinvasiivisen virtsarakon syövän (MIBC) hoidossa, jolle tehdään kystectomia

Sisällyttämiskriteerit:

• MIBC-diagnoosi (pääasiassa uroteelisyöpä), kliinisen vaiheen T2-T4a ja N<1-sairaus (yksittäinen imusolmuke < 2 cm) ja M0, ja katsottiin sopivaksi radikaaliin kystectomiaan.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1.

• Vaaditut alkulaboratorioarvot 14 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 solua/mm^3
  • Verihiutaleet ≥ 100 000 solua/mm^3
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) laitoksessa (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: bilirubiini ≤ 3 x ULN)
  • Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN laitoksessa
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan tai 24 tunnin virtsanpuhdistuma (CrCl = [140-ikä (vuotta)] x todellinen paino (kg) / [72 x seerumi Cr (mg/dl)] (jos potilas on naiset kertovat edellä mainitut arvolla 0,85) tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistumalla.
  • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN laitokselle
  • INR ja aPTT ≤ 1,5 x ULN, jos ei käytetä terapeuttista antikoagulaatiota. Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota, ovat sallittuja, jos ne pysyvät vakaana annoksena.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, ja joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi, on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttämiseen tutkimushoidon aikana 5 kuukauden ajan naisilla ja 7 kuukauden ajan miehillä viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.
• Kyky antaa allekirjoitettu ja päivätty suostumus tai saada laillisesti valtuutettu edustaja antamaan kirjallinen ja allekirjoitettu suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden aloittamista.
• Potilaan on suostuttava arkistoitujen kasvainten (20-25 formaliinilla kiinnitettyä parafiiniin upotettua (FFPE) objektia, joiden paksuus on 5-10 mikronia) toimittaminen TURBT- ja radikaalikystektomiakudoksista. Jos arkistoituja näytteitä ei ole saatavilla, käytetään tuoretta kudosta.
• Kyky antaa kirjallinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• N2-3- tai M1-taudin esiintyminen.

• Ei oikeutettu saamaan sisplatiinia, jos se täyttää yhden tai useamman seuraavista kriteereistä;

  • Kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min
  • 25 dB:n kuulonalenema kahdella vierekkäisellä taajuudella ja testaus vaaditaan, jos potilaalla on kuulon heikkeneminen - Tutkijan harkinnan mukaan ja potilaan kanssa keskusteltuaan tästä poissulkemisesta voidaan luopua, jos sisplatiinihoidon mahdollinen hyöty on suurempi kuin sen riski. lisää kuulon heikkenemistä.
  • CTCAE v4 asteen 2 tai korkeampi perifeerinen neuropatia,
  • New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
  • ECOG-suorituskykytila ​​2 tai korkeampi.
• Aiempi systeeminen hoito (laskimonsisäinen) ei ole sallittu. Aiemmat intravesikaaliset hoidot, mukaan lukien intravesikaalinen gemsitabiini, ovat sallittuja ei-lihasinvasiivisten sairauksien (esim. T1 tai pienempi).
• Aiempi hoito sisplatiinilla virtsarakon syövän hoitoon.
• Aiempi hoito anti-PD-1-, CTLA-4- tai anti-PD-L1-terapeuttisella vasta-aineella tai reittiin kohdistuvilla aineilla.
• Aiempi terapeuttinen säteily rakkoon.
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (>New York Heart Association luokka 2), aivohalvaus, vakava sydämen rytmihäiriö.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai hankittu immuunikatooireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus.
• Raskaus, imetys tai imetys. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen virtsaraskaustesti seulonnassa.
• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, Wegenerin granulomatoosi, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, MS-tauti systeeminen vaskuliitti tai glomerulonefriitti.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoiva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT), anamneesissa säteilykeuhkotulehdus säteilykenttä (fibroosi) on sallittu.
• Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV, krooninen tai akuutti, määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] testi seulonnassa) tai hepatiitti C -vasta-aine. Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [HBc Ab] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Näiltä potilailta on hankittava HBV-DNA ennen sykliä 1, päivää 1, ja se on vahvistettava negatiiviseksi. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Aktiivinen tuberkuloosi tai BCG-infektio
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja yli 7 päivää 3 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1. Ennaltaehkäisevät lyhytaikaiset antibiootit ovat sallittuja.
• Intravesikaalinen bacillus Calmette-Guerin (BCG) 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai ennakointi, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana.
• Jatkuva toksisuus aikaisemmasta hoidosta (NCI CTCAE v4.03 Grade >1); Kuitenkin kaljuuntuminen tai muut asteen <2 haittavaikutukset, jotka eivät aiheuta turvallisuusriskiä, ​​tutkijan arvion perusteella ovat hyväksyttäviä.
• Aiempi tai aktiivinen luuydinhäiriö, jonka odotetaan häiritsevän tutkimushoitoa (esim. akuutit leukemiat, nopeutunut/blastivaiheen krooninen myelooinen leukemia, krooninen lymfaattinen leukemia, Burkitt-lymfooma, plasmasoluleukemia tai ei-sekretorinen myelooma).
• Aikaisempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
• Tunnettu primaarinen keskushermoston (CNS) pahanlaatuisuus.
• Potilaat, joilla on ihottuma, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, mutta psoriaasia sairastavat potilaat tarvitsevat silmäoireiden poissulkemiseksi lähtötilanteen oftalmologisen tutkimuksen. Ihottuman on katettava alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA), ja sen on oltava hyvin hallinnassa lähtötilanteessa, ja se vaatii vain paikallisia steroideja.
• Mikä tahansa muu krooninen sairaus tai psykiatrinen tila, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai joka voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai aiheuttaa suuren riskin hoidon komplikaatioita
• Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa. Potilaat, jotka saavat androgeenideprivaatiohoitoa osana adjuvanttihoitoa eturauhassyövän säteilyhoidon jälkeen, tai potilaat, jotka saavat adjuvanttia hormonaalista hoitoa rintasyövän hoitoon, ovat sallittuja, jos heitä harkitaan virtsarakon syövän parantamiseksi.
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferoni [IFN]-a tai interleukiini [IL]-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen sykliä 1, päivää 1
• Systeemisten kortikosteroidien samanaikainen käyttö fysiologisina annoksina tai <10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa.
• Toisen tutkittavan aineen samanaikainen käyttö ja/tai hoito tutkimusaineella 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 (tai viiden tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi).
• Bisfosfonaattihoidon käyttö osteoporoosin hoitoon sallitaan, jos se aloitetaan ennen tutkimukseen ilmoittautumista.