BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial): Nivolumab, Gemcitabin und Cisplatin zur Behandlung von muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) bei Zystektomie

Einschlusskriterien:

• Diagnose von MIBC (überwiegend Urothelkarzinom) im klinischen Stadium T2-T4a und N<1-Krankheit (einzelner Lymphknoten mit einer Größe von < 2 cm) und M0 und als geeignet für eine radikale Zystektomie erachtet.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

• Erforderliche anfängliche Laborwerte innerhalb von 14 Tagen nach Studieneinschluss:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/mm^3
  • Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm^3
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) für die Institution (Für Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Bilirubin ≤ 3 x ULN)
  • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN für die Einrichtung
  • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel oder 24-Stunden-Clearance im Urin (CrCl = [140-Alter (Jahre)] x tatsächliches Gewicht (kg) / [72 x Serum-Cr (mg/dl)] (falls der Patient Frauen multiplizieren die obigen Werte mit 0,85) oder die 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin.
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN für die Institution
  • INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN, wenn keine therapeutische Antikoagulation erfolgt. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sind erlaubt, wenn sie auf einer stabilen Dosis gehalten werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die nicht chirurgisch steril sind und deren Partner im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, während der Studienbehandlung für 5 Monate bei Frauen und 7 Monate bei Männern nach der letzten Nivolumab-Dosis eine wirksame Verhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, eine unterzeichnete und datierte Zustimmung zu erteilen oder einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter zu haben, der vor der Einleitung von forschungsbezogenen Verfahren eine schriftliche und unterzeichnete Zustimmung erteilt.
• Der Patient muss der Einsendung von archiviertem Tumor (20–25 formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Objektträger mit einer Dicke von 5–10 Mikrometern) aus TURBT- und radikalen Zystektomiegeweben zustimmen. Wenn keine archivierten Proben verfügbar sind, wird frisches Gewebe verwendet.
• Fähigkeit, vor der Einleitung von forschungsbezogenen Verfahren eine schriftliche Zustimmung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein einer N2-3- oder M1-Krankheit.

• Nicht berechtigt, Cisplatin zu erhalten, wenn eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt sind;

  • Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min
  • Hörverlust von 25 dB bei zwei benachbarten Frequenzen mit erforderlichen Tests, wenn ein Patient einen Hörverlust hat - Nach Ermessen des Prüfarztes und nach Rücksprache mit dem Patienten kann auf diesen Ausschluss verzichtet werden, wenn der potenzielle Nutzen einer Cisplatin-Therapie das Risiko überwiegt weiterer Hörverlust.
  • CTCAE v4 Grad 2 oder höher periphere Neuropathie,
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • ECOG-Leistungsstatus 2 oder höher.
• Eine vorherige systemische Therapie (intravenös) ist nicht zulässig. Vorherige intravesikale Therapien einschließlich intravesikalem Gemcitabin sind bei nicht muskelinvasiven Erkrankungen (d. h. T1 oder niedriger).
• Vorherige Behandlung mit Cisplatin bei Blasenkrebs.
• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1-, CTLA-4- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln.
• Vorherige therapeutische Bestrahlung der Blase.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (> New York Heart Association Klasse 2), Schlaganfall, schwere Herzrhythmusstörungen.
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) zusammenhängende Erkrankung.
• Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Wegener-Granulomatose, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, systemische Vaskulitis oder Glomerulonephritis.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs, Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis in der Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV, chronisch oder akut, definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis-C-Antikörper. Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBc Ab] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. HBV-DNA muss bei diesen Patienten vor Zyklus 1, Tag 1, gewonnen und als negativ bestätigt werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Aktive Tuberkulose oder BCG-Infektion
• Aktive Infektion, die systemische Antibiotika für mehr als 7 Tage innerhalb von 3 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, erfordert. Prophylaktische kurzfristige Antibiotika sind zulässig.
• Verabreichung von intravesikalem Bacillus Calmette-Guerin (BCG) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
• Anhaltende Toxizität durch vorherige Therapie (NCI CTCAE v4.03 Grad >1); jedoch sind Alopezie oder andere UE vom Grad < 2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen, basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes, akzeptabel.
• Vorgeschichte oder aktive Knochenmarkserkrankungen, von denen erwartet wird, dass sie die Studientherapie beeinträchtigen (z. akute Leukämien, chronische myeloische Leukämie in der akzelerierten/Blastenphase, chronische lymphatische Leukämie, Burkitt-Lymphom, Plasmazell-Leukämie oder nicht-sekretorisches Myelom).
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
• Bekannte Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS).
• Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit nur dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zulässig, aber Patienten mit Psoriasis benötigen eine ophthalmologische Ausgangsuntersuchung, um okulare Manifestationen auszuschließen. Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken und muss zu Studienbeginn gut kontrolliert werden und erfordert nur topische Steroide.
• Jeder andere chronische medizinische Zustand oder psychiatrische Zustand, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen können Behandlungskomplikationen
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die potenziell kurativ therapiert wurden. Patienten unter Androgendeprivationstherapie als Teil einer adjuvanten Therapie nach Bestrahlung bei Prostatakrebs oder Patienten unter adjuvanter Hormontherapie bei Brustkrebs werden zugelassen, wenn sie für eine kurative Absicht bei Blasenkrebs in Betracht gezogen werden.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-a oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1
• Gleichzeitige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen oder < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
• Gleichzeitige Anwendung eines anderen Prüfpräparats und/oder Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
• Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie bei Osteoporose ist erlaubt, wenn sie vor Studieneinschluss begonnen wurde.