Adiuwantowa immunoterapia po operacji ratunkowej w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (ADJORL1)

Kryteria przyjęcia:

• Nawrót lub druga pierwotna HNSCC w obszarze wcześniej napromieniowanym dawką ≥ 50 Gys
• HNSCC jamy ustnej, jamy ustnej i gardła dolnego, krtani tylko w przypadku rozsiewu pozakrtaniowego (rT4), izolowany nawrót węzłowy
• Pacjent, który przeszedł operację ratunkową z zamiarem wyleczenia i makroskopową całkowitą resekcję:
• dla kohort 1 i 2: podobnie jak kryteria włączenia do poprzednich badań dotyczących ponownej radioterapii, ponad 6 miesięcy między radioterapią a operacją ratującą
• dla kohort 1bis i 2bis: mniej niż 6 miesięcy między radioterapią a operacją ratującą
• Nawrót złego rokowania uzasadniający leczenie uzupełniające:
• klinicznie naciekający nawrót lub drugi pierwotny; lub wznowa węzłowa większa lub równa 3 cm lub związek wznowy miejscowej i węzłowej;
• powierzchowna wznowa, ale histologiczne objawy ciężkości na materiale chirurgicznym wskazujące na wysokie ryzyko nawrotu po operacji ratunkowej (zajęcie histologiczne marginesów chirurgicznych lub marginesów mniejszych niż 3 mm, szerzenie okołonerwowe lub zatory naczyniowe, mnogie zajęte węzły chłonne). Wznowa węzłowa bez nawrotu guza i mniejsza niż 3 cm, ale z pęknięciem torebki w badaniu histologicznym.
• Wygojenie wystarczające do rozpoczęcia leczenia uzupełniającego w ciągu 8 tygodni (+/- 2 tygodnie) od operacji ratunkowej
• Brak przerzutów odległych, potwierdzone badaniem CT lub PET
• Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 75 lat (włącznie)
• ECOG 0 lub 1
• Immunosupresyjne dawki leków ogólnoustrojowych, takich jak steroidy lub wchłaniane miejscowe steroidy (dawki > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria (przy użyciu CTCAE v4) i powinny zostać uzyskane w ciągu 14 dni od podania pierwszego badanego leku.: WBC > 2000/μl. Neutrofile wielojądrzaste >1,5 x 109/L. Płytki krwi > 75 x 109/l. Hemoglobina > 8,0 g/dl. ALAT/ASAT < 3,0 x GGN. Bilirubina < 1,5 x GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta

  : < 3,0 mg/dl). Klirens kreatyniny > 40 ml/min (zmierzony lub obliczony za pomocą wzoru Cockrofta i Gaulta) lub stężenie kreatyniny w surowicy < 2,0 x GGN

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszego badanego leku.
• Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej podczas badania i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas badania i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Zaleca się również, aby ich kobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.
• Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku i do 5 miesięcy po ostatniej dawce.
• Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
• Pacjenci muszą być zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych lub być jego beneficjentami

Kryteria wyłączenia:

• Nawracający lub przerzutowy rak nosogardzieli, rak płaskonabłonkowy wywodzący się ze skóry i gruczołów ślinowych lub histologie inne niż płaskonabłonkowe (np. czerniak błony śluzowej).
• Nawrót lub druga pierwotna HNSCC w obszarze nienapromienianym wcześniej lub w dawce < 50 Gys
• Makroskopowa niekompletna operacja (brak możliwości usunięcia masy)
• Powierzchowna wznowa bez wznowy węzłowej i bez histologicznych objawów ciężkości (zajęcie histologiczne marginesów chirurgicznych, rozsiew okołonerwowy)
• Wznowa węzłowa mniejsza niż 3 cm, bez wznowy miejscowej i bez pęknięcia torebki w badaniu histologicznym
• Poważne niekorzystne warunki medyczne, takie jak ciężka dysfunkcja serca i/lub płuc i/lub wątroby. Niepełna lista, którą należy docenić w każdym ośrodku
• Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
• Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA HCV) wskazujący na aktywne lub przewlekłe zakażenie.
• Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T) lub punkty kontrolne).
• Pacjentów otrzymujących terapie przeciwnowotworowe należy przerwać co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku. Paliatywne, ogniskowe radioterapie i immunosupresyjne dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów, z wyjątkiem organoterapii zastępczej (hydrokortyzon i fludrokortyzon), należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Wszystkie toksyczności przypisane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej inne niż łysienie i zmęczenie muszą ustąpić do stopnia 1 (NCI CTCAE wersja 4) lub do poziomu wyjściowego lub ustabilizować się przed podaniem badanego leku. Pacjenci z toksycznością przypisaną wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, której nie oczekuje się ustąpienia i skutkującej długotrwałymi następstwami, takimi jak neuropatia po terapii opartej na platynie, mogą zostać zarejestrowani.
• Stosowanie nieonkologicznych szczepionek zawierających żywe wirusy w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni przed podaniem badanego leku. Dozwolone jest stosowanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej (Fluzone®). Znany lub współistniejący stan chorobowy (np. stan związany z biegunką lub ostrym zapaleniem uchyłków), który w opinii badacza mógłby spowodować, że podanie badanego leku byłoby niebezpieczne dla pacjenta lub zaciemniać interpretację oznaczania toksyczności lub zdarzeń niepożądanych.
• Pacjenci wymagający jednoczesnego leczenia terapeutycznymi dawkami leków przeciwzakrzepowych nie będą kwalifikować się do tego badania klinicznego. Dopuszcza się pacjentów leczonych niskimi dawkami leków przeciwzakrzepowych w profilaktyce incydentów zakrzepowo-zatorowych.
• Historia autoimmunologicznych chorób zapalnych o podłożu immunologicznym, w tym między innymi zapalenie okrężnicy, zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zapalenie skóry, SNC, oczu, gruczołów produkujących hormony
• Aktywne ciężkie zakażenia, w szczególności wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub antybiotykoterapii
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Historia alergii na badanie składników leków
• Leczenie innymi badanymi lekami lub leczenie w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub jednocześnie z badaniem
• Ciąża lub karmienie piersią
• Czynnik psychologiczny, rodzinny lub społeczny nie do pogodzenia ze świadomą zgodą i regularną obserwacją.
• Uprzedni allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub pacjenci po przeszczepieniu narządu miąższowego