Adjuvantní imunoterapie po záchranné operaci u spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (ADJORL1)

Kritéria pro zařazení:

• Recidiva nebo druhá primární HNSCC v dříve ozářené oblasti dávkou ≥ 50 Gys
• HNSCC dutiny ústní, oro a hypofarynx, hrtan pouze při extralaryngeálním rozšíření (rT4), izolovaná recidiva uzlin
• Pacient, který podstoupil záchrannou operaci s kurativním záměrem a makroskopickou kompletní resekcí:
• pro kohorty 1 a 2: podobně jako u kritérií pro zařazení z předchozích studií opakovaného ozáření, více než 6 měsíců mezi radioterapií a záchrannou operací
• pro kohorty 1bis a 2bis: méně než 6 měsíců mezi radioterapií a záchrannou operací
• Recidiva špatné prognózy odůvodňující adjuvantní léčbu:
• klinicky infiltrativní recidiva nebo druhá primární; nebo uzlinová recidiva vyšší nebo rovna 3 cm, nebo asociace lokální a nodální recidivy;
• povrchová recidiva, ale histologické známky gravitace na chirurgickém vzorku ukazující na vysoké riziko recidivy po záchranné operaci (histologické postižení chirurgických okrajů nebo okrajů menší než 3 mm, perineurální šíření nebo vaskulární embolie, mnohočetné invadované uzliny). Uzlinová recidiva bez recidivy tumoru a menší než 3 cm, ale s rupturou kapsuly při histologickém vyšetření.
• Dostatečné zhojení pro zahájení adjuvantní léčby do 8 týdnů (+/- 2 týdny) po záchranné operaci
• Žádné vzdálené metastázy potvrzené CT nebo PET skenem
• Muž a žena ve věku 18 až 75 let (včetně)
• ECOG 0 nebo 1
• Imunosupresivní dávky systémové medikace, jako jsou steroidy nebo absorbované topické steroidy (dávky > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent), musí být vysazeny alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku

• Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria (s použitím CTCAE v4) a měly by být získány do 14 dnů před podáním první studijní léčby.: WBC > 2000/μL. Polynukleární neutrofily >1,5 x 109/l. Krevní destičky > 75 x 109/L. Hemoglobin > 8,0 g/dl. ALAT/ASAT< 3,0 x ULN. Bilirubin < 1,5 x ULN (kromě Gilbertova syndromu

  : < 3,0 mg/dl). Clearance kreatininu > 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno podle Cockroftova a Gaultova vzorce) nebo sérový kreatinin < 2,0 x ULN

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v séru do 24 hodin před podáním první studijní léčby.
• Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a alespoň 5 měsíců po posledním podání studijní léčby. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studijní léčby. Rovněž se doporučuje, aby jejich ženy nebo partnerky v plodném věku používali vysoce účinnou metodu antikoncepce.
• Ženy, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léku a do 5 měsíců po poslední dávce.
• Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
• Pacienti musí být přidruženi k systému sociálního zabezpečení nebo musí být jeho příjemcem

Kritéria vyloučení:

• Recidivující nebo metastatický karcinom nosohltanu, spinocelulární karcinom, který pochází z kůže a slinné žlázy, nebo neskvamózní histologie (např. slizniční melanom).
• Recidiva nebo druhá primární HNSCC v dříve neozářené oblasti nebo při dávce < 50 Gys
• Makroskopický nekompletní chirurgický zákrok (není povoleno odstranění objemu)
• Povrchová recidiva bez recidivy uzlin a bez histologických gravitačních známek (histologické postižení chirurgických okrajů, perineurální šíření)
• Uzlinová recidiva menší než 3 cm, bez lokální recidivy a bez ruptury kapsuly při histologickém vyšetření
• Závažné zdravotní nepříznivé stavy, jako je těžká srdeční a/nebo pneumologická a/nebo jaterní dysfunkce. Nevyčerpávající seznam, který oceníte v každém středisku
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Pacienti s pozitivními testy na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA), což naznačuje aktivní nebo chronickou infekci.
• Pacienti s pozitivním testem na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo se známým syndromem získané imunodeficience (AIDS).
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo cesty kontrolních bodů).
• Pacienti, kteří dostávají protirakovinné terapie, musí být vysazeni alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Paliativní, fokální radiační terapie a imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů, s výjimkou substituční organoterapie (hydrokortison a fludrokortison), musí být přerušeny alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku. Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4) nebo na výchozí hodnotu nebo se stabilizovat. Subjekty s toxicitou přisuzovanou systémové předchozí protinádorové terapii, u které se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhodobým následkům, jako je neuropatie po terapii na bázi platiny, se mohou zapsat.
• Použití neonkologických vakcín obsahujících živý virus k prevenci infekčních onemocnění během 4 týdnů před studovaným lékem. Použití inaktivované vakcíny proti sezónní chřipce (Fluzone®) je povoleno. Známý nebo základní zdravotní stav (např. stav spojený s průjmem nebo akutní divertikulitidou), který by podle názoru zkoušejícího činil podávání studovaného léku pro pacienta nebezpečným nebo zatemnit výklad stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků.
• Pacienti vyžadující současnou léčbu terapeutickými dávkami antikoagulancií nebudou způsobilí pro tuto klinickou studii. U pacientů léčených nízkou dávkou antikoagulancií pro profylaxi tromboembolických příhod je povolena.
• Anamnéza autoimunitního, imunitně zprostředkovaného zánětlivého onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, kolitidy, pneumonitidy, hepatitidy, nefritidy, zánětu kůže, SNC, očí, žláz produkujících hormony
• Aktivní závažné infekce, zejména vyžadují-li systémovou antibiotickou nebo antimikrobiální léčbu
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Historie alergie na složky studovaných léků
• Léčba jinými hodnocenými léky nebo léčba v jiné klinické studii během posledních 4 týdnů před zahájením léčby nebo současně se studií
• Těhotenství nebo kojení
• Psychologický, rodinný nebo sociální faktor neslučitelný s informovaným souhlasem a pravidelné sledování.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pacienti příjemci transplantace solidních orgánů