Adjuvante Immuntherapie nach Salvage-Chirurgie bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (ADJORL1)

Einschlusskriterien:

• Wiederauftreten oder zweite primäre HNSCC in einem zuvor mit einer Dosis ≥ 50 Gys bestrahlten Bereich
• HNSCC der Mundhöhle, Oro und Hypopharynx, Larynx nur bei extralaryngealer Ausbreitung (rT4), isoliertes nodales Rezidiv
• Patient, der eine Bergungsoperation mit kurativer Absicht und makroskopischer vollständiger Resektion erhalten hat:
• für Kohorten 1 und 2: ähnlich den Einschlusskriterien früherer Bestrahlungsstudien, mehr als 6 Monate zwischen Strahlentherapie und Bergungsoperation
• für die Kohorten 1bis und 2bis: weniger als 6 Monate zwischen Strahlentherapie und Bergungsoperation
• Wiederauftreten einer schlechten Prognose, die eine adjuvante Behandlung rechtfertigt:
• klinisch infiltratives Rezidiv oder zweite Primärerkrankung; oder nodales Rezidiv größer oder gleich 3 cm oder Assoziation von lokalem und nodalem Rezidiv;
• oberflächliches Rezidiv, aber histologische Schwerezeichen auf chirurgischem Präparat, die auf ein hohes Rezidivrisiko nach einer Salvage-Operation hinweisen (histologischer Befall von Operationsrändern oder Rändern von weniger als 3 mm, perineurale Ausbreitung oder Gefäßembolien, mehrere befallene Knoten). Knotenrezidiv ohne Tumorrezidiv und unter 3 cm, aber mit Kapselruptur bei histologischer Untersuchung.
• Ausreichende Heilung für den Beginn der adjuvanten Behandlung innerhalb von 8 Wochen (+/- 2 Wochen) nach der Rettungsoperation
• Keine Fernmetastasen, bestätigt durch CT oder PET-Scan
• Männer und Frauen zwischen 18 und 75 Jahren (inklusive)
• ECOG 0 oder 1
• Immunsuppressive Dosen systemischer Medikamente wie Steroide oder resorbierte topische Steroide (Dosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden

• Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen (unter Verwendung von CTCAE v4) und sollten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung der ersten Studienbehandlung erhalten werden: Leukozyten > 2000/μl. Polynukleäre Neutrophile >1,5 x 109/l. Blutplättchen > 75 x 109/l. Hämoglobin > 8,0 g/dl. ALAT/ASAT< 3,0 x ULN. Bilirubin < 1,5 x ULN (außer Gilbert-Syndrom

  : < 3,0 mg/dl). Kreatinin-Clearance > 40 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Formel von Cockroft und Gault) oder Serum-Kreatinin < 2,0 x ULN

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung der ersten Studienbehandlung einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest haben.
• Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten. Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome zu verwenden. Außerdem wird ihren Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Stillende Frauen sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis 5 Monate nach der letzten Dosis unterbrechen.
• Der Patient sollte die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, die Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
• Die Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen oder Anspruchsberechtigte desselben sein

Ausschlusskriterien:

• Rezidivierendes oder metastasierendes Karzinom des Nasopharynx, Plattenepithelkarzinom, das von der Haut und der Speicheldrüse ausgeht, oder nicht-plattenepitheliale Histologien (z. B. Schleimhautmelanom).
• Wiederauftreten oder zweite primäre HNSCC in einem nicht zuvor bestrahlten Bereich oder bei einer Dosis < 50 Gys
• Makroskopische unvollständige Operation (kein Debulking erlaubt)
• Oberflächliches Rezidiv ohne Knotenrezidiv und ohne histologische Schwerezeichen (histologische Beteiligung der Operationsränder, perineurale Ausbreitung)
• Lymphknotenrezidiv kleiner als 3 cm, ohne Lokalrezidiv und ohne Kapselruptur bei histologischer Untersuchung
• Schwerwiegende medizinische Nebenwirkungen, wie z. B. schwere kardiale und/oder pneumologische und/oder Leberfunktionsstörungen. Nicht erschöpfende Liste, in jedem Zentrum zu schätzen
• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen teilnehmen.
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten mit positiven Tests auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), die auf eine aktive oder chronische Infektion hinweisen.
• Patienten mit positivem Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen abzielen) erhalten haben oder Checkpoint-Wege).
• Patienten, die Krebstherapien erhalten, müssen mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden. Palliative, fokale Strahlentherapie und immunsuppressive Dosen von systemischen Kortikosteroiden, mit Ausnahme von Organoersatztherapien (Hydrocortison und Fludrocortison), müssen mindestens 2 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden. Alle Toxizitäten, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben werden, außer Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 4) oder auf den Ausgangswert abgeklungen oder stabilisiert sein. Probanden mit Toxizitäten, die auf eine vorherige systemische Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden und zu lang anhaltenden Folgeerscheinungen führen, wie z. B. Neuropathie nach einer platinbasierten Therapie, dürfen aufgenommen werden.
• Verwendung von nicht-onkologischen Impfstoffen, die Lebendviren enthalten, zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen vor dem Studienmedikament. Die Verwendung des inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffs (Fluzone®) ist zulässig. Bekannter oder zugrunde liegender medizinischer Zustand (z. B. ein Zustand im Zusammenhang mit Durchfall oder akuter Divertikulitis), der nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments für den Patienten gefährlich machen würde oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder unerwünschter Ereignisse verschleiern.
• Patienten, die gleichzeitig mit therapeutischen Dosen von Antikoagulanzien behandelt werden müssen, sind für diese klinische Studie nicht geeignet. Patienten, die mit niedrig dosierten Antikoagulanzien zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse behandelt werden, sind erlaubt.
• Vorgeschichte einer autoimmunen, immunvermittelten entzündlichen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Colitis, Pneumonitis, Hepatitis, Nephritis, Hautentzündung, SNC, Augen, Hormone produzierende Drüsen
• Aktive schwere Infektionen, insbesondere wenn eine systemische antibiotische oder antimikrobielle Therapie erforderlich ist
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile
• Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Behandlung in einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Therapie oder gleichzeitig mit der Studie
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Psychologische, familiäre oder soziale Faktoren, die mit einer Einwilligung nach Aufklärung und regelmäßiger Nachsorge nicht vereinbar sind.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Patienten, die eine Transplantation eines soliden Organs erhalten haben