Immunoterapia adiuvante dopo chirurgia di salvataggio nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (ADJORL1)

Criterio di inclusione:

• Recidiva o seconda primaria di HNSCC in un'area precedentemente irradiata a una dose ≥ 50 Gys
• HNSCC del cavo orale, oro e ipofaringe, laringe solo se diffusione extralaringea (rT4), recidiva linfonodale isolata
• Paziente che ha subito un intervento chirurgico di salvataggio con intento curativo e resezione completa macroscopica:
• per le coorti 1 e 2: analogamente ai criteri di inclusione di precedenti studi di reirradiazione, più di 6 mesi tra radioterapia e chirurgia di salvataggio
• per le coorti 1bis e 2bis: meno di 6 mesi tra radioterapia e chirurgia di salvataggio
• Ricorrenza di cattiva prognosi che giustifica un trattamento adiuvante:
• recidiva clinicamente infiltrativa o seconda primaria; o recidiva linfonodale superiore o uguale a 3 cm, o associazione di recidiva locale e linfonodale;
• recidiva superficiale, ma segni istologici di gravità sul campione chirurgico che indicano un alto rischio di recidiva dopo intervento chirurgico di salvataggio (coinvolgimento istologico dei margini chirurgici o margini inferiori a 3 mm, diffusione perineurale o emboli vascolari, linfonodi multipli invasi). Recidiva linfonodale senza recidiva tumorale e inferiore a 3 cm, ma con rottura capsulare all'esame istologico.
• Guarigione sufficiente per iniziare il trattamento adiuvante entro 8 settimane (+/- 2 settimane) dall'intervento chirurgico di salvataggio
• Nessuna metastasi a distanza, confermata da TAC o PET
• Maschi e femmine tra i 18 e i 75 anni (inclusi)
• ECOG 0 o 1
• Le dosi immunosoppressive di farmaci sistemici, come steroidi o steroidi topici assorbiti (dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalente) devono essere interrotte almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri (utilizzando CTCAE v4) e devono essere ottenuti entro 14 giorni dalla somministrazione del primo trattamento in studio.: GB > 2000/μL. Neutrofili polinucleari >1,5 x 109/L. Piastrine > 75 x 109/L. Emoglobina > 8,0 g/dL. ALAT/ASAT < 3,0 x ULN. Bilirubina < 1,5 x ULN (tranne la sindrome di Gilbert

  : < 3,0 mg/dL). Clearance della creatinina > 40 ml/min (misurata o calcolata con la formula di Cockroft e Gault) o creatinina sierica < 2,0 x ULN

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza β-HCG sierico negativo entro 24 ore prima della somministrazione del primo trattamento in studio.
• Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Inoltre, si raccomanda alle loro donne in età fertile un potenziale partner di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.
• Le donne che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose.
• Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
• I pazienti devono essere iscritti ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

• Carcinoma ricorrente o metastatico del rinofaringe, carcinoma a cellule squamose originato dalla pelle e dalle ghiandole salivari o istologie non squamose (p. es., melanoma della mucosa).
• Recidiva o seconda primaria di HNSCC in un'area non precedentemente irradiata o a una dose < 50 Gys
• Chirurgia macroscopica incompleta (non è consentito il debulking)
• Recidiva superficiale senza recidiva linfonodale e senza segni istologici di gravità (coinvolgimento istologico dei margini chirurgici, diffusione perineurale)
• Recidiva linfonodale inferiore a 3 cm, senza recidiva locale e senza rottura capsulare all'esame istologico
• Gravi condizioni mediche avverse, come grave disfunzione cardiaca e/o pneumologica e/o epatica. Elenco non esaustivo, da apprezzare in ogni sede
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Pazienti con test positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) indicanti un'infezione attiva o cronica.
• Pazienti con test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi di checkpoint).
• I pazienti che ricevono terapie antitumorali devono essere interrotti almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. La radioterapia palliativa, focale e le dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici, ad eccezione dell'organoterapia sostitutiva (idrocortisone e fludrocortisone), devono essere interrotte almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono essersi risolte al grado 1 (NCI CTCAE versione 4) o al basale o stabilizzate prima della somministrazione del farmaco in studio. I soggetti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale sistemica che non si prevede si risolvano e provochino sequele di lunga durata, come la neuropatia dopo terapia a base di platino, possono iscriversi.
• Uso di vaccini non oncologici contenenti virus vivi per la prevenzione di malattie infettive entro 4 settimane prima del farmaco in studio. È consentito l'uso del vaccino influenzale stagionale inattivato (Fluzone®). Condizione medica nota o sottostante (ad esempio, una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio per il paziente o oscurare l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi.
• I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con dosi terapeutiche di anticoagulanti non saranno eleggibili per questo studio clinico. Sono ammessi i pazienti trattati con anticoagulanti a basso dosaggio per la profilassi di eventi tromboembolici.
• Storia di malattia infiammatoria autoimmune, immuno-mediata inclusa ma non limitata a colite, polmonite, epatite, nefrite, infiammazione della pelle, SNC, occhi, ghiandole che producono ormoni
• Infezioni gravi attive in particolare se richiedono una terapia antibiotica o antimicrobica sistemica
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Storia di allergia per studiare i componenti dei farmaci
• Trattamento con altri farmaci sperimentali o trattamento in un altro studio clinico nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio della terapia o in concomitanza con lo studio
• Gravidanza o allattamento
• Fattore psicologico, familiare o sociale incompatibile con il consenso informato e follow-up regolare.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o pazienti destinatari di trapianto di organi solidi