Imunoterapia Adjuvante Após Cirurgia de Resgate em Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço (ADJORL1)

Critério de inclusão:

• Recorrência ou segundo primário de HNSCC em uma área previamente irradiada com uma dose ≥ 50 Gys
• HNSCC da cavidade oral, oro e hipofaringe, laringe apenas se disseminação extralaríngea (rT4), recorrência nodal isolada
• Paciente que recebeu cirurgia de resgate com intenção curativa e ressecção macroscópica completa:
• para as coortes 1 e 2: de forma semelhante aos critérios de inclusão de ensaios de reirradiação anteriores, mais de 6 meses entre a radioterapia e a cirurgia de resgate
• para as coortes 1bis e 2bis: menos de 6 meses entre a radioterapia e a cirurgia de resgate
• Recorrência de mau prognóstico que justifique um tratamento adjuvante:
• recorrência clinicamente infiltrativa ou segunda primária; ou recorrência nodal maior ou igual a 3 cm, ou associação de recidiva local e nodal;
• recidiva superficial, mas sinais de gravidade histológica na peça cirúrgica indicando alto risco de recorrência após cirurgia de resgate (envolvimento histológico de margens cirúrgicas ou margens menores que 3 mm, disseminação perineural ou embolia vascular, múltiplos linfonodos invadidos). Recidiva nodal sem recidiva tumoral e inferior a 3cm, porém com ruptura capsular ao exame histológico.
• Cicatrização suficiente para iniciar o tratamento adjuvante dentro de 8 semanas (+/- 2 semanas) da cirurgia de resgate
• Sem metástases distantes, confirmadas por tomografia computadorizada ou PET
• Masculino e feminino entre 18 e 75 anos (incluído)
• ECOG 0 ou 1
• Doses imunossupressoras de medicação sistêmica, como esteroides ou esteroides tópicos absorvidos (doses > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) devem ser descontinuadas pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo

• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios (usando CTCAE v4) e devem ser obtidos dentro de 14 dias após a administração do primeiro tratamento do estudo: WBC > 2000/μL. Neutrófilos polinucleares >1,5 x 109/L. Plaquetas > 75 x 109/L. Hemoglobina > 8,0 g/dL. ALAT/ASAT < 3,0 x LSN. Bilirrubina < 1,5 x LSN (exceto Síndrome de Gilbert

  : < 3,0 mg/dL). Depuração de creatinina > 40 mL/min (medida ou calculada pela fórmula de Cockroft e Gault) ou creatinina sérica < 2,0 x LSN

• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-HCG sérico negativo dentro de 24 horas antes da administração do primeiro tratamento do estudo.
• As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a última administração do tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última administração do tratamento do estudo. Além disso, recomenda-se que suas mulheres com potencial para engravidar usem um método contraceptivo altamente eficaz.
• As mulheres que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e até 5 meses após a última dose.
• O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
• Os doentes devem estar inscritos num sistema de segurança social ou ser beneficiários do mesmo

Critério de exclusão:

• Carcinoma recorrente ou metastático da nasofaringe, carcinoma de células escamosas que se originou da pele e glândula salivar ou histologias não escamosas (por exemplo, melanoma de mucosa).
• Recorrência ou segundo primário de HNSCC em área não previamente irradiada, ou com dose < 50 Gys
• Cirurgia macroscópica incompleta (sem redução de volume permitida)
• Recorrência superficial sem recorrência nodal e sem sinais histológicos de gravidade (envolvimento histológico das margens cirúrgicas, disseminação perineural)
• Recidiva nodal menor que 3 cm, sem recidiva local e sem ruptura capsular ao exame histológico
• Condições médicas adversas graves, como disfunção cardíaca e/ou pneumológica e/ou hepática grave. Lista não exaustiva, a apreciar em cada centro
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Pacientes com testes positivos para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção ativa ou crônica.
• Pacientes com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida.
• Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
• Pacientes que receberam terapia anterior com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou caminhos de ponto de verificação).
• Os pacientes que recebem terapias anticancerígenas devem ser descontinuados pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo. Radioterapia paliativa, focal e doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos, exceto organoterapia de reposição (hidrocortisona e fludrocortisona), devem ser descontinuadas pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo. Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia e fadiga, devem ter resolvido o grau 1 (NCI CTCAE versão 4) ou a linha de base ou estabilizada antes da administração do medicamento do estudo. Indivíduos com toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena sistêmica anterior que não se espera que resolvam e resultem em sequelas duradouras, como neuropatia após terapia à base de platina, podem se inscrever.
• Uso de vacinas não oncológicas contendo vírus vivo para prevenção de doenças infecciosas dentro de 4 semanas antes do medicamento do estudo. O uso da vacina inativada contra influenza sazonal (Fluzone®) é permitido. Condição médica conhecida ou subjacente (por exemplo, uma condição associada a diarreia ou diverticulite aguda) que, na opinião do investigador, tornaria a administração do medicamento do estudo perigosa para o paciente ou obscurecer a interpretação da determinação de toxicidade ou eventos adversos.
• Os pacientes que necessitam de tratamento concomitante com doses terapêuticas de anticoagulantes não serão elegíveis para este ensaio clínico. Pacientes tratados com baixa dose de anticoagulantes para profilaxia de eventos tromboembólicos são permitidos.
• História de doença inflamatória auto-imune mediada pelo sistema imunológico, incluindo mas não limitada a colite, pneumonite, hepatite, nefrite, inflamatória da pele, SNC, olhos, glândulas produtoras de hormônios
• Infecções graves ativas, especialmente se necessitarem de antibióticos sistêmicos ou terapia antimicrobiana
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
• Tratamento com outros medicamentos em investigação ou tratamento em outro estudo clínico nas últimas 4 semanas antes do início da terapia ou concomitantemente com o estudo
• Gravidez ou amamentação
• Fator psicológico, familiar ou social incompatível com consentimento informado e acompanhamento regular.
• Transplante alogênico anterior de células-tronco ou pacientes receptores de transplante de órgãos sólidos