Pilotażowa próba terapii ekulizumabem w celu zmniejszenia uszkodzeń związanych z konserwacją w transplantacji ludzkiej wątroby makrosteatotycznej

Śmiertelność z powodu chorób wątroby odpowiada za około 34 000-36 000 zgonów rocznie i odpowiada 11,5 zgonów na 100 000 osób w Stanach Zjednoczonych(1). Przeszczep wątroby jest jedynym uznanym sposobem leczenia schyłkowej niewydolności wątroby (ESLD), a postęp dokonany w ciągu ostatniej dekady zaowocował doskonałymi wskaźnikami przeżycia długoterminowego(2). Przeszczep wątroby jest ograniczony wyłącznie dostępnością narządów, ponieważ liczba dostępnych narządów do przeszczepu pozostaje w stagnacji. Na ten problem nakłada się rosnący ogólnoświatowy problem zdrowia publicznego, jakim jest stłuszczenie wątroby, z prognozowanym wzrostem częstości występowania niealkoholowej choroby wątroby (NASH), zarówno na Zachodzie, jak iw Azji(3). Jednym z potencjalnych źródeł przeszczepów wątroby są dawcy z umiarkowanym do ciężkiego makrostłuszczeniem, ponieważ przeszczepy od tych dawców są rutynowo odrzucane z powodu większej chorobowości i śmiertelności pacjentów(4-6). Kiedy te przeszczepy są używane do przeszczepów, kliniczne wskaźniki uszkodzenia zachowawczego są bezpośrednio skorelowane ze stopniem stłuszczenia(7). Stłuszczone przeszczepy wątroby stanowią największe pojedyncze źródło potencjalnych dawców wątroby, które obecnie pozostaje niewykorzystane, a metody mające na celu ich pomyślne zastosowanie bezpośrednio doprowadziłyby do zmniejszenia śmiertelności u pacjentów z ESLD. Dowody z modeli przedklinicznych wskazują, że mechanizmy zależne od dopełniacza odgrywają kluczową rolę w patogenezie uszkodzenia zachowawczego, szczególnie w obecności makrostłuszczenia (8, 9). Poszerzenie puli dawców za pomocą uznanych, zatwierdzonych przez FDA środków terapeutycznych, które hamują końcowy dopełniacz, oferuje przyspieszone i praktyczne rozwiązanie tego problemu.

W związku z tym badacze wysuwają hipotezę, że aktywacja dopełniacza poniżej C5 zasadniczo pośredniczy w uszkodzeniu alloprzeszczepu wątroby po przeszczepie związanym z zachowaniem, niedokrwieniem i reperfuzją (określanym dotychczas jako uszkodzenie konserwujące) i że makrostłuszczenie zwiększa podatność przeszczepu na to uszkodzenie zależne od dopełniacza. W związku z tym badacze wysuwają hipotezę, że ekulizumab anty-C5 mAb ograniczy uszkodzenie zachowawcze po przeszczepie pomimo makrostłuszczenia, zmniejszając w ten sposób wczesną dysfunkcję wątroby po przeszczepie, a ostatecznie prowadząc do większego wykorzystania makrosteatotycznych wątrob do przeszczepów, z wynikającym z tego zmniejszeniem śmiertelności dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością wątroby.

To badanie przetestuje bezpieczeństwo i skuteczność hamowania dopełniacza za pomocą ekulizumabu w populacji ESLD otrzymującej makrosteatotyczne przeszczepy wątroby. Badanie ma również na celu ustalenie, czy znane powiązania wątrobowego metabolizmu lipidów i wrodzonej odpowiedzi immunologicznej są łagodzone w warunkach hamowania dopełniacza.

Jeżeli podczas podawania (IP) wystąpi reakcja niepożądana, wlew może zostać spowolniony lub zatrzymany według uznania Badacza. Jeśli infuzja jest powolna, całkowity czas infuzji nie powinien przekraczać dwóch godzin. Działanie niepożądane zostanie uznane za AE/SAE i należy je zgłosić.