Pilotstudie zur Eculizumab-Therapie zur Verringerung der Erhaltungsschädigung bei menschlicher makrosteatotischer Lebertransplantation

Die Sterblichkeit aufgrund von Lebererkrankungen macht jährlich etwa 34.000 bis 36.000 Todesfälle aus und entspricht 11,5 Todesfällen pro 100.000 Personen in den Vereinigten Staaten(1). Die Lebertransplantation ist die einzige etablierte Behandlung für Lebererkrankungen im Endstadium (ESLD), und Fortschritte in den letzten zehn Jahren haben zu hervorragenden langfristigen Überlebensraten geführt(2). Die Lebertransplantation ist allein durch die Verfügbarkeit von Organen begrenzt, da die Zahl der verfügbaren Organe für die Transplantation stagniert. Dieses Problem wird durch das weltweit zunehmende Problem der Fettleber für die öffentliche Gesundheit mit prognostizierten Zunahmen der Inzidenz von nichtalkoholischen Lebererkrankungen (NASH) sowohl im Westen als auch in Asien verstärkt(3). Eine potenzielle Quelle für Lebertransplantate sind Spender mit mittelschwerer bis schwerer Makrosteatose, da Transplantate von diesen Spendern aufgrund der damit verbundenen höheren Morbidität und Mortalität der Patienten routinemäßig verworfen werden(4-6). Wenn diese Transplantate für Transplantationen verwendet werden, korrelieren die klinischen Messwerte der Erhaltungsschädigung direkt mit dem Grad der Steatose(7). Steatotische Lebertransplantate stellen die größte Einzelquelle potenzieller Spenderleber dar, die derzeit ungenutzt bleibt, und Methoden, die auf ihre erfolgreiche Verwendung abzielen, würden direkt zu einer verringerten Sterblichkeit bei Patienten mit ESLD führen. Hinweise aus vorklinischen Modellen weisen darauf hin, dass Komplement-vermittelte Mechanismen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von Erhaltungsschäden spielen, insbesondere bei Vorliegen einer Makrosteatose(8, 9). Die Erweiterung des Spenderpools unter Verwendung etablierter, von der FDA zugelassener Therapeutika, die das terminale Komplement hemmen, bietet eine schnelle und praktische Lösung für dieses Problem.

Die Forscher stellen daher die Hypothese auf, dass die Komplementaktivierung stromabwärts von C5 entscheidend die mit Konservierung, Ischämie und Reperfusion (im Folgenden als Konservierungsverletzung bezeichnet) posttransplantierte Leberallotransplantatverletzung vermittelt und dass Makrosteatose die Anfälligkeit des Transplantats für diese komplementabhängige Verletzung erhöht. Als logische Folge stellen die Forscher die Hypothese auf, dass der Anti-C5-mAb Eculizumab die Erhaltungsschädigung nach der Transplantation trotz Makrosteatose begrenzen wird, wodurch die frühe Leberfunktionsstörung nach der Transplantation verringert wird und letztendlich zu einer größeren Nutzung makrosteatotischer Lebern für die Transplantation mit einer daraus resultierenden Verringerung der Mortalität führt für Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium.

Diese Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit der Komplementhemmung mit Eculizumab in der ESLD-Population testen, die makrosteatotische Lebertransplantationen erhält. Die Studie wird auch bestimmen, ob bekannte Assoziationen von hepatischem Lipidstoffwechsel und angeborener Immunantwort unter Bedingungen der Komplementhemmung gemildert werden.

Wenn während der Verabreichung von (IP) eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Prüfarztes verlangsamt oder gestoppt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, sollte die Gesamtinfusionszeit zwei Stunden nicht überschreiten. Die Nebenwirkung gilt als UE/SAE und muss gemeldet werden.