Celowanie w starzenie się komórek za pomocą senolityków w celu poprawy zdrowia szkieletu u starszych ludzi

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody.
• Normalne kobiety po menopauzie
• Wiek ≥70 lat

Kryteria wyłączenia:

• Hemoglobina A1c ≥8,0%
• Nieprawidłowe laboratoria przesiewowe (patrz poniżej)
• Obecność istotnej choroby wątroby lub nerek
• Obecność niewydolności serca
• Nowotwory złośliwe (w tym szpiczak)
• Złe wchłanianie, w tym pomostowanie/zmniejszenie żołądka, choroba Leśniowskiego-Crohna
• Pacjenci z cukrzycą i przyjmujący insulinę, pochodne sulfonylomocznika lub inhibitory SGLT2. Sama cukrzyca lub stosowanie metforminy nie stanowią podstawy do wykluczenia.
• nadczynność tarczycy
• akromegalia
• zespół Cushinga
• niedoczynność przysadki
• Pacjenci ze złamaniem w ciągu ostatnich sześciu miesięcy

• W trakcie leczenia wszelkimi lekami wpływającymi na obrót kostny, w tym:

  • adrenokortykosteroidy (> 3 miesiące w dowolnym czasie lub > 10 dni w ciągu poprzedniego roku), leczenie przeciwdrgawkowe (w ciągu ostatniego roku),
  • suplementacja wapnia > 1200 mg/d (w ciągu ostatnich 3 miesięcy),
  • bisfosfoniany (w ciągu ostatnich 3 lat),
  • denosumab,
  • terapia estrogenowa (E) lub leczenie selektywnym modulatorem receptora E lub teryparatydem (w ciągu ostatniego roku)
  • β-blokery
• QTc >450 ms
• Brak możliwości wyrażenia zgody
• Nietolerancja leków doustnych
• eGFR
• Osoby przyjmujące terapeutyczne dawki leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryna, heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa, inhibitory czynnika Xa itp.)
• Osoby z hipowitaminozą D (25-hydroksywitamina D [25(OH)D]
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc
• Osoby przyjmujące leki potencjalnie senolityczne w ciągu ostatnich 6 miesięcy: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine lub Navitoclax
• Osoby aktualnie przyjmujące leki indukujące starzenie się komórek: środki alkilujące, antracykliny, platyny, inne chemioterapie
• Osoby przyjmujące antagonistów H2
• Terapia inhibitorem kinazy tyrozynowej
• Osoby nie mające poziomu ekspresji mRNA PBTL p16INK4a> 95 percentyla młodych kobiet kontrolnych (to odcięcie jest przedstawione linią przerywaną na ryc. 6)
• Znana nadwrażliwość lub alergia na dazatynib, kwercetynę lub fisetynę
• Pacjenci przyjmujący następujące środki przeciwdrobnoustrojowe: aminoglikozydy, azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, mikonazol, worykonazol, itrakonazol), makrolidy (klarytromycyna, erytromycyna), leki przeciwwirusowe (nelfinawir, indynawir, sakwinawir, rytonawir, elbaswir/grazoprewir), ryfampicyna
• Osoby przyjmujące następujące inne leki, jeśli nie można ich zatrzymać przez co najmniej 2 dni przed i podczas podawania fisetinu: digoksyna, lit, wszystkie statyny, repaglidyna, bozentan, gemfibrozyl, olmesartan, enalapryl, walsartan, metotreksat, kortykosteroidy, eluksadolina, eltrombopag, nitrogliceryna, pioglitazon, gliburyd, enzalutamid, ezetymib, kolchicyna, imatynib, cyklosporyna, takolimus, syrolimus, karbamazepina, flekainid, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, teofilina, warfaryna, heparyna, pełna dawka ASA, klopidogrel, celekoksyb, dezypramina, tiorydazyna, wenlafaksyna, tyzanidyna, atomoksetyna, worykonazol, citalopram, diazepam, escitalopram, propranolol, klozapina, cyklobenzapryna, meksyletyna, olanzapina, ondansetron, riluzol,
• Pacjenci przyjmujący leki wrażliwe na substraty lub substraty o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2D6 lub silne inhibitory lub induktory CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus lub syrolimus). Jeśli środki przeciwgrzybicze są absolutnie konieczne z punktu widzenia choroby zakaźnej, to będą dozwolone tylko wtedy, gdy poziomy będą terapeutyczne.
• Osoby przyjmujące silne inhibitory CYP3A4
• Osoby przyjmujące leki przeciwpłytkowe (klopidogrel [Plavix]; dipirydamol + asprin [Aggrenox]; tikagrelor [Brilinta]; prasugrel [Effient]; tyklopidyna [Ticlid] lub inne), którzy nie mogą lub nie chcą zmniejszyć lub wstrzymać leczenia przed badaniem i w jego trakcie okresy dawkowania leków. Pacjenci mogą kontynuować swój poprzedni schemat pomiędzy okresami dawkowania badanego leku.
• Pacjenci poddawani antybiotykoterapii chinolonowej w celu leczenia lub zapobiegania infekcjom w ciągu dziesięciu dni.
• Osoby przyjmujące inhibitory pompy protonowej, które nie chcą przerwać terapii na dwa dni przed okresami dawkowania badanego leku iw ich trakcie.
• Osoby z klinicznie widocznym zatrzymaniem płynów
• Osoby z objawami nadwyrężenia prawego serca w EKG
• Osoby z nadciśnieniem płucnym w wywiadzie
• Pacjenci z nieprawidłowym wynikiem pełnej morfologii krwi (klinicznie nieistotne zmiany byłyby dopuszczalne na podstawie oceny badaczy)
• Obecność jakiegokolwiek stanu, który według badacza naraziłby uczestnika na ryzyko lub uniemożliwiłby uczestnikowi pomyślne ukończenie wszystkich aspektów badania.