Mit Senolytika auf die zelluläre Seneszenz abzielen, um die Skelettgesundheit bei älteren Menschen zu verbessern

Einschlusskriterien:

• In der Lage und bereit, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
• Normale postmenopausale Frauen
• Alter ≥70 Jahre

Ausschlusskriterien:

• Hämoglobin A1c ≥8,0 %
• Auffällige Screening-Labore (siehe unten)
• Vorhandensein einer signifikanten Leber- oder Nierenerkrankung
• Vorhandensein einer Herzinsuffizienz
• Malignität (einschließlich Myelom)
• Malabsorption, einschließlich Magenbypass / -reduktion, Morbus Crohn
• Patienten, die Diabetiker sind und Insulin, Sulfonylharnstoffe oder SGLT2-Inhibitoren einnehmen. Diabetes allein oder die Einnahme von Metformin sind kein Ausschlussgrund.
• Hyperthyreose
• Akromegalie
• Cushing-Syndrom
• Hypopituitarismus
• Probanden mit einer Fraktur innerhalb der letzten sechs Monate

• Behandlung mit Medikamenten, die den Knochenumsatz beeinflussen, einschließlich der folgenden:

  • Adrenocorticosteroide (> 3 Monate zu einem beliebigen Zeitpunkt oder > 10 Tage innerhalb des vorangegangenen Jahres), Antikonvulsiva-Therapie (innerhalb des vorangegangenen Jahres),
  • Kalziumsupplementierung von > 1200 mg/d (innerhalb der letzten 3 Monate),
  • Bisphosphonate (innerhalb der letzten 3 Jahre),
  • Denosumab,
  • Östrogen (E)-Therapie oder Behandlung mit einem selektiven E-Rezeptor-Modulator oder Teriparatid (innerhalb des letzten Jahres)
  • β-Blocker
• QTc >450 ms
• Unfähigkeit, eine Einwilligung zu erteilen
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen
• eGFR
• Patienten, die therapeutische Dosen von Antikoagulanzien (z. Warfarin, Heparin, niedermolekulares Heparin, Faktor-Xa-Hemmer usw.)
• Patienten mit Hypovitaminose D (25-Hydroxyvitamin D [25(OH)D]
• Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie eine QTc-Verlängerung verursachen
• Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate potenziell senolytische Mittel eingenommen haben: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumin oder Navitoclax
• Personen, die derzeit Arzneimittel einnehmen, die die Zellalterung induzieren: Alkylierungsmittel, Anthrazykline, Platine, andere Chemotherapie
• Probanden, die H2-Antagonisten einnehmen
• Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren
• Personen mit einem PBTL-p16INK4a-mRNA-Expressionsniveau von >95 Perzentil junger weiblicher Kontrollen (dieser Grenzwert ist durch die gepunktete Linie in Fig. 6 dargestellt)
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Dasatinib, Quercetin oder Fisetin
• Probanden, die die folgenden antimikrobiellen Mittel einnehmen: Aminoglykoside, Azol-Antimykotika (Fluconazol, Miconazol, Voriconazol, Itraconazol), Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin), Virostatika (Nelfinavir, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Elbasvir/Grazoprevir), Rifampin
• Patienten, die die folgenden anderen Arzneimittel einnehmen, wenn sie nicht mindestens 2 Tage vor und während der Verabreichung von Fisetin gehalten werden können: Digoxin, Lithium, alle Statine, Repaglidin, Bosentan, Gemfibrozil, Olmesartan, Enalapril, Valsartan, Methotrexat, Kortikosteroide, Eluxadolin, Eltrombopag, Nitroglycerin, Pioglitazon, Glyburid, Enzalutamid, Ezetimib, Colchicin, Imatinib, Cyclosporin, Tacolimus, Sirolimus, Carbamazepin, Flecainid, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Theophyllin, Warfarin, Heparin, volle Dosis ASS, Clopidogrel, Celecoxib, Desipramin, Thiolaridazin, Venfaxin, Venfaxin Tizanidin, Atomoxetin, Voriconazol, Citalopram, Diazepam, Escitalopram, Propranolol, Clozapin, Cyclobenzaprin, Mexiletin, Olanzapin, Ondansetron, Riluzol,
• Patienten, die Medikamente einnehmen, die gegenüber Substraten oder Substraten mit einem engen therapeutischen Bereich für CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2D6 oder starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus) empfindlich sind. Wenn Antimykotika aus Sicht der Infektionskrankheit absolut notwendig sind, werden sie nur zugelassen, wenn die Konzentrationen therapeutisch sind.
• Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 einnehmen
• Patienten mit Thrombozytenaggregationshemmern (Clopidogrel [Plavix]; Dipyridamol + Asprin [Aggrenox]; Ticagrelor [Brilinta]; Prasugrel [Effient]; Ticlopidin [Ticlid] oder andere), die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Therapie vor und während der Studie zu reduzieren oder auszusetzen Einnahmezeiten von Medikamenten. Die Probanden können ihr vorheriges Regime zwischen den Dosierungsperioden des Studienarzneimittels fortsetzen.
• Probanden, die innerhalb von zehn Tagen eine Chinolon-Antibiotikatherapie zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen erhalten.
• Probanden, die Protonenpumpenhemmer einnehmen und nicht bereit sind, die Therapie für zwei Tage vor und während der Dosierungsperioden des Studienmedikaments abzusetzen.
• Patienten mit klinisch offensichtlicher Flüssigkeitsretention
• Probanden mit Anzeichen einer Belastung des rechten Herzens im EKG
• Patienten mit pulmonaler Hypertonie in der Vorgeschichte
• Probanden mit einem anormalen vollständigen Blutbild (klinisch unbedeutende Veränderungen wären nach Einschätzung der Prüfärzte akzeptabel)
• Das Vorhandensein einer Bedingung, von der der Ermittler glaubt, dass sie den Probanden einem Risiko aussetzen oder den Probanden daran hindern würde, alle Aspekte der Studie erfolgreich abzuschließen.