Hormon wzrostu i chromosom 18q- i nieprawidłowy wzrost

HIPOTEZA:

Nasze hipotezy w odniesieniu do dzieci z delecją 18q, które mają nieprawidłowy wzrost, są następujące:

• hormon wzrostu poprawi wzrost; I
• hormon wzrostu poprawi wydajność IQ (pIQ).

Dlatego naszym szczególnym celem jest ocena wpływu leczenia hormonem wzrostu na:

• liniowy wzrost u dzieci z delecją 18q, które mają nieprawidłowy wzrost, ale nie mają klasycznego niedoboru hormonu wzrostu; I
• pIQ u dzieci z delecją 18q, które mają nieprawidłowy wzrost

CELE I METODY:

Zbadaliśmy już oś wzrostu u 50 osób z potwierdzoną cytogenetycznie i molekularnie delecją 18q, określając wzrost, szybkość wzrostu, insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF1), białko wiążące IGF 3 (IGFBP3), dojrzewanie kości i hormon wzrostu ( GH) odpowiedź na stymulanty przysadki (klonidyna i arginina). Podsumowując: dzieci z delecją 18q są niskie: 64% ma wzrost większy niż 2 S.D. poniżej średniej. Dotknięte chorobą dzieci również rosną powoli: 68% ma tempo wzrostu większe niż 1 S.D. poniżej średniej. Połowa osób ma opóźnione dojrzewanie kości. Czynniki wzrostu są pochylone w dół: 72% wartości IGF1 i 83% wartości IGFBP3 jest poniżej średniej dla normalnych dzieci. Podobnie 72% dzieci nie zareagowało odpowiednio na stymulanty GH. W całej grupie 50 dzieci 20 (40%) miało klasyczny NIEDOBÓR GH (wzrost <-2 SD, prędkość <-1 SD, wiek kostny <-2 SD, IGF1 < -1 SD, IGFBP3 <-1 SD, szczyt GH <10 ng/ml w teście poliklonalnym GH) i są leczeni GH. Spośród pozostałych 30 dzieci 28 ma liczne nieprawidłowości osi wzrostu, głównie prędkość wzrostu <-1 SD. (ABNORMALNY WZROST), ale nie zakwalifikowali się do leczenia GH zgodnie z kryteriami ustalonymi przez ich prywatnego ubezpieczyciela. Prawie wszystkie te dzieci miały nieprawidłowości sugerujące dysfunkcję podwzgórza, w tym TSH (hormon tyreotropowy) i prolaktynę. Żaden nie ma nieprawidłowości CNS (ośrodkowego układu nerwowego) przysadki w MRI. Dlatego podejrzewamy, że wiele z tych dzieci ma dysfunkcję neurosekrecyjną. Wzrost rodziców jest nieco powyżej średniej (ojciec (odchylenie standardowe wzrostu) HTZ = 0,3 +/- 1,2, matka HTZ = 0,1 +/- 1,1) i żadne z dzieci nie ma nadwagi.

Spośród 8 dzieci z GHD (niedobór hormonu wzrostu) poddanych długotrwałemu leczeniu GH, tempo wzrostu jest porównywalne z tymi zgłoszonymi przez NCGS (National Collaborative Growth Study) dla idiopatycznego GHD po 1 i 2 latach. Średnia zmiana wzrostu w okresie 28 miesięcy dla grupy leczonej w naszym badaniu wyniosła +1,8 odchylenia standardowego. gdy było -0,25 SD w grupie nieleczonej (p<0,001). Nie stwierdzono żadnych znanych powikłań leczenia GH. Ponadto, ze względu na związek między delecją 18q, hipomielinizacją i funkcjami poznawczymi, zbadano niektóre pozastatusowe korzyści leczenia hormonem wzrostu: w szczególności zmierzono iloraz inteligencji wydajnościowej (pIQ) przy użyciu szczegółowej baterii instrumentów neuropsychologicznych. PIQ zostało zmierzone, ponieważ wiele dzieci ma problemy ze słuchem, a pełne IQ, które opiera się na umiejętnościach werbalnych, nie doceniłoby ich umiejętności. Grupę leczoną GH porównano z grupą nieleczoną. Grupa leczona GH (n=8) wykazała wzrost pIQ o 23 punkty (zakres od 0 do +47), podczas gdy grupa nieleczona (n=6) nie wykazała zmiany (zakres od -2 do +6) (p=0,003) . Na podstawie tych obserwacji dochodzimy do wniosku, że dzieci z GHD z delecjami 18q pozytywnie reagują na terapię GH zarówno pod względem wzrostu liniowego, jak i pIQ. Natomiast dzieci z delecjami 18q z nieprawidłowym wzrostem, które nie mają klasycznego niedoboru GH, wykazują niewielkie zmiany wzrostu S.D. i pIQ w czasie. Dlatego proponujemy zbadanie (NOWE BADANIE), czy dzieci z delecją 18q z nieprawidłowym wzrostem mogą odnieść korzyść z leczenia hormonem wzrostu. Dla celów tej propozycji nienormalny wzrost definiuje się jako szybkość wzrostu <-1 S.D.

Wstępna auksologia, badania endokrynologiczne i ocena neurokognitywna zostaną przeprowadzone w naszym Centrum. Badania auksologiczne i neurokognitywne zostaną powtórzone po 18 miesiącach terapii w naszym Centrum. Badania te są wykonywane w naszym Centrum, aby zapewnić spójność oceny, co jest szczególnym problemem w przypadku testów neurokognitywnych. Wiele dzieci będzie również uczestniczyć w innych badaniach w naszym Centrum (obrazowanie MRI, psychologiczna ocena funkcjonowania rodziny), które nie są częścią tej aplikacji. Dzieci, u których rozpoczęto leczenie hormonem wzrostu, będą wymagały wizyty u endokrynologa dziecięcego w celu dostosowania dawki po 3, 6, 9 i 12 miesiącach. Nieleczone dzieci będą również musiały zostać zbadane przez endokrynologa dziecięcego w celu przeprowadzenia badań auksologicznych w tych samych punktach czasowych. Do badania włączono 20 dzieci. Niewiele dzieci znajduje się w jednym obszarze geograficznym; w związku z tym będziemy mieli 12-20 ośrodków przyjmujących poszczególne dzieci. Zamiast opracowywać nowe formularze, podczas wizyt pośrednich lokalnych endokrynologów dziecięcych stosowane będą standardowe formularze NCGS.

Grupa kontrolna: Mamy ponad 20 wcześniej badanych dzieci, w wieku 5,3 +/- 2,8 lat, które mają nieprawidłowy wzrost i nigdy nie otrzymywały GH. Wszyscy przeszli szeroko zakrojone oceny auksologiczne, hormonalne, neurokognitywne i neuroobrazowe. Badania te przeprowadzono 15,4 +/- 9 miesięcy temu (zakres 11-28 miesięcy). Pokazaliśmy już, że przy braku interwencji wzrost S.D. i pIQ są stabilne w czasie; dlatego te dzieci mogą służyć jako ich własne kontrole.

Mamy również 20 dzieci z niedoborem GH i będących w trakcie leczenia, które są uczestnikami innego badania. Dzieci te oceniano przed rozpoczęciem leczenia. Wszystkie mają zostać poddane ponownej ocenie co najmniej dwa razy w okresie pięciu lat. Dane dotyczące pierwszych 8 leczonych dzieci podano powyżej. Te dzieci będą służyć jako ważne „kontrole chorób”.

NAZWA LEKÓW ZATWIERDZONYCH PRZEZ FDA DO STOSOWANIA:

W tym badaniu używamy Nutropin AQ.

SPOSÓB PRZYPISANIA ZABIEGÓW:

Wszystkim dzieciom, które były wcześniej oceniane w naszym Centrum, zaproponowano możliwość otrzymania GH, z zastrzeżeniem następujących ograniczeń:

• Wcześniejsza ocena musi mieć miejsce co najmniej 12 miesięcy przed przewidywaną datą rozpoczęcia terapii GH.
• Nie może być na leczeniu GH ani być wcześniej leczony GH
• Szybkość wzrostu <-1 SD z normalną wagą dla długości/wzrostu
• Musi wyrazić chęć powrotu do naszego Centrum w celu ponownej oceny parametrów auksologicznych i testów neurokognitywnych przed rozpoczęciem terapii hormonem wzrostu.
• Musi być chętny do codziennego podawania GH przez 12-15 miesięcy
• Musi być chętny do powrotu do naszego Centrum na ponowną ocenę po 12-15 miesiącach terapii.

Większość z 20 pacjentów biorących udział w tym badaniu pochodziła z grupy dzieci, które zostały wcześniej ocenione.

Nowe dzieci (rodziny) przyjmowane na pierwszą wizytę w naszym Centrum będą miały możliwość udziału w badaniu klinicznym, jeśli mają nieprawidłowy wzrost i nie mają klasycznego GHD. Jednak te dzieci zostaną losowo przydzielone do grupy leczonej lub nieleczonej przez początkowy okres 12 miesięcy. Zarówno leczone, jak i nieleczone dzieci (rodziny) muszą przestrzegać ograniczeń 2-6 powyżej.

Mniejszość z 20 pacjentów biorących udział w tym badaniu pochodziła z grupy dzieci, które są nowe.

RODZAJ RANDOMIZACJI:

Randomizacja dotyczyła tylko dzieci, które są nowe w naszym Ośrodku. Kiedy znane są wyniki testów prowokacyjnych czynnika wzrostu i GH, nastąpi proces dwuetapowy. Dzieci, które mają GHD, zostaną rozpoczęte na GH i włączone do trwającego już badania w naszym Centrum. Nie kwalifikują się do udziału w proponowanym badaniu NEW. Dzieci, które mają nieprawidłowy wzrost, zostaną przypisane do kategorii leczonej lub nieleczonej, przy użyciu adaptacyjnego schematu randomizacji, aby uniknąć nierównowagi w liczbie pacjentów przydzielonych do dwóch grup.

PLANOWANA ANALIZA OKRESOWA:

Dzieci leczone hormonem wzrostu będą obserwowane w wieku 3, 6, 9 i 12 miesięcy przez lokalnego endokrynologa dziecięcego w celu pomiaru wzrostu i masy ciała, przeglądu historii choroby i dostosowania dawki. Nieleczone dzieci będą obserwowane w wieku 3, 6, 9 i 12 miesięcy w celu pomiaru wzrostu i masy ciała oraz przeglądu historii medycznej.