Wachstumshormon und Chromosom 18q- und abnormales Wachstum

HYPOTHESE:

Unsere Hypothese in Bezug auf Kinder mit 18q-Deletionen, die abnormales Wachstum aufweisen, lautet:

• Wachstumshormon verbessert das Wachstum; Und
• Wachstumshormon verbessert den Leistungs-IQ (pIQ).

Daher sind unsere spezifischen Ziele die Bewertung der Auswirkungen der GH-Behandlung auf:

• lineares Wachstum bei Kindern mit 18q-Deletionen, die ein abnormales Wachstum aufweisen, aber keinen klassischen Wachstumshormonmangel haben; Und
• pIQ bei Kindern mit 18q-Deletionen, die abnormales Wachstum aufweisen

ZIELE UND METHODEN:

Wir haben bereits bei 50 Personen mit einer zytogenetisch und molekular bestätigten 18q-Deletion die Wachstumsachse untersucht, indem wir Größe, Wachstumsgeschwindigkeit, insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF1), IGF-bindendes Protein 3 (IGFBP3), Knochenreifung und Wachstumshormon bestimmt haben ( GH) Reaktion auf Hypophysen-Stimulanzien (Clonidin und Arginin). Zusammenfassend: Kinder mit 18q-Deletionen sind klein: 64 % haben eine Körpergröße von mehr als 2 S.D. unter dem Mittelwert. Betroffene Kinder wachsen auch langsam: 68 % haben eine Wachstumsgeschwindigkeit von mehr als 1 S.D. unter dem Mittelwert. Die Hälfte der Personen hat eine verzögerte Knochenreifung. Wachstumsfaktoren sind nach unten verzerrt: 72 % der IGF1-Werte und 83 % der IGFBP3-Werte liegen unter dem Durchschnitt für normale Kinder. In ähnlicher Weise reagierten 72 % der Kinder nicht angemessen auf die GH-Stimulanzien. In der Gesamtgruppe von 50 Kindern waren 20 (40 %) klassisch GH-MANGEL (Körpergröße <-2 S.D., Geschwindigkeit <-1 S.D., Knochenalter <-2 S.D., IGF1 <-1 S.D., IGFBP3 <-1 S.D., Peak GH < 10 ng/ml durch polyklonalen GH-Assay) und unter GH-Behandlung stehen. Von den verbleibenden 30 Kindern haben 28 mehrere Anomalien der Wachstumsachse, hauptsächlich Wachstumsgeschwindigkeit <-1 S.D. (ABNORMALES WACHSTUM), aber gemäß den von ihrem privaten Versicherer festgelegten Kriterien nicht für eine GH-Behandlung in Frage kamen. Fast alle diese Kinder hatten Anomalien, die auf eine hypothalamische Dysfunktion hindeuteten, die TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) und Prolaktin umfasste. Keiner hat Anomalien des ZNS (Zentralnervensystems) der Hypophyse im MRT. Daher vermuten wir, dass viele dieser Kinder eine neurosekretorische Dysfunktion haben. Die Körpergröße der Eltern ist leicht überdurchschnittlich (Vater (Wert der Standardabweichung der Körpergröße) HTZ = 0,3 +/- 1,2, Mutter HTZ = 0,1 +/- 1,1) und keines der Kinder ist übergewichtig.

Bei 8 Kindern mit GHD (Wachstumshormonmangel) bei längerer GH-Behandlung sind die Wachstumsraten mit denen vergleichbar, die von der NCGS (National Collaborative Growth Study) für idiopathisches GHD nach 1 und 2 Jahren berichtet wurden. Die mittlere Veränderung der Körpergröße über einen Zeitraum von 28 Monaten für die behandelte Gruppe in unserer Studie betrug +1,8 S.D. während es -0,25 S.D. in der unbehandelten Gruppe (p < 0,001). Es traten keine bekannten Komplikationen der GH-Behandlung auf. Darüber hinaus wurden aufgrund eines Zusammenhangs zwischen 18q-Deletion, Hypomyelinisierung und Kognition einige nicht-statistische Vorteile der GH-Behandlung untersucht: Insbesondere wurde der Leistungsintelligenzquotient (pIQ) mit einer detaillierten Batterie neuropsychologischer Instrumente gemessen. Der pIQ wurde gemessen, weil viele der Kinder hörgeschädigt sind und ein vollständiger IQ, der auf verbalen Fähigkeiten beruht, ihre Fähigkeiten unterschätzen würde. Die mit GH behandelte Gruppe wurde mit einer unbehandelten Gruppe verglichen. Die mit GH behandelte Gruppe (n = 8) zeigte eine Erhöhung des pIQ um 23 Punkte (Bereich 0 bis +47), während die unbehandelte Gruppe (n = 6) keine Veränderung zeigte (Bereich -2 bis +6) (p = 0,003) . Basierend auf diesen Beobachtungen schlussfolgern wir, dass GHD-Kinder mit 18q-Deletionen sowohl im Hinblick auf das lineare Wachstum als auch auf den pIQ günstig auf die GH-Therapie ansprechen. Im Gegensatz dazu zeigen Kinder mit 18q-Deletionen mit abnormalem Wachstum, die keinen klassischen GH-Mangel haben, wenig Veränderung in der Größe S.D. und pIQ im Laufe der Zeit. Daher schlagen wir vor zu untersuchen (NEUE STUDIE), ob Kinder mit 18q-Deletionen mit abnormalem Wachstum von einer GH-Behandlung profitieren können. Für die Zwecke dieses Vorschlags ist abnormales Wachstum definiert als eine Wachstumsgeschwindigkeit < –1 S.D.

Anfängliche Auxologie, endokrine Tests und neurokognitive Bewertung werden in unserem Zentrum durchgeführt. Auxologische und neurokognitive Tests werden nach 18 Monaten Therapie in unserem Zentrum wiederholt. Diese Studien werden in unserem Zentrum durchgeführt, um eine konsistente Bewertung zu gewährleisten, was ein besonderes Anliegen für die neurokognitiven Tests ist. Viele der Kinder werden auch an anderen Studien in unserem Zentrum teilnehmen (MRT-Bildgebung, psychologische Evaluierungen der Familienfunktion), die nicht Teil dieses Antrags sind. Kinder, die mit einer GH-Behandlung begonnen haben, müssen nach 3, 6, 9 und 12 Monaten von einem pädiatrischen Endokrinologen zur Dosisanpassung untersucht werden. Die unbehandelten Kinder müssen zu den gleichen Zeitpunkten auch von einem pädiatrischen Endokrinologen für auxologische Studien gesehen werden. Wir haben 20 Kinder in diese Studie aufgenommen. Nur wenige der Kinder befinden sich in einem einzigen geografischen Gebiet; Daher werden wir 12-20 Zentren haben, die einzelne Kinder behandeln. Anstatt neue Formulare zu entwickeln, werden Standard-NCGS-Einnahmeformulare für die Zwischenbesuche durch die örtlichen pädiatrischen Endokrinologen verwendet.

Kontrollgruppe: Wir haben mehr als 20 zuvor untersuchte Kinder im Alter von 5,3 +/- 2,8 Jahren, die abnormales Wachstum haben und nie GH erhalten haben. Alle wurden umfangreichen auxologischen, hormonellen, neurokognitiven und bildgebenden Untersuchungen unterzogen. Diese Studien wurden vor 15,4 +/- 9 Monaten durchgeführt (Bereich 11–28 Monate). Wir haben bereits gezeigt, dass ohne Intervention die Höhe S.D. und pIQ sind über die Zeit stabil; Daher können diese untergeordneten Elemente als ihre eigenen Kontrollen dienen.

Wir haben auch 20 Kinder mit GH-Mangel und Behandlung, die an einer anderen Studie teilnehmen. Diese Kinder wurden vor Beginn der Behandlung untersucht. Alle sollen innerhalb von fünf Jahren mindestens zweimal neu bewertet werden. Die Daten der ersten 8 behandelten Kinder wurden oben angegeben. Diese Kinder werden als wichtige „Krankheitskontrollen“ dienen.

NAME DES ZU VERWENDENDEN VON DER FDA ZUGELASSENEN ARZNEIMITTELS:

Wir verwenden Nutropin AQ in dieser Studie.

METHODE DER BEHANDLUNG ZUORDNUNG:

Allen Kindern, die zuvor in unserem Zentrum untersucht wurden, wurde die Möglichkeit angeboten, GH zu erhalten, vorbehaltlich der folgenden Einschränkungen:

• Die vorherige Bewertung muss mindestens 12 Monate vor dem voraussichtlichen Beginn der GH-Therapie stattgefunden haben.
• Darf nicht mit GH behandelt werden oder zuvor mit GH behandelt worden sein
• Wachstumsgeschwindigkeit <-1 S.D. mit normalem Gewicht für Länge/Höhe
• Muss bereit sein, vor Beginn der GH-Therapie zur Neubewertung auxologischer Parameter und neurokognitiver Tests in unser Zentrum zurückzukehren.
• Muss bereit sein, GH täglich für 12-15 Monate zu verabreichen
• Muss bereit sein, nach 12-15 Monaten Therapie zur Neubewertung in unser Zentrum zurückzukehren.

Die Mehrheit der 20 Patienten für diese Studie stammte aus der Gruppe der zuvor untersuchten Kinder.

Neuen Kindern (Familien), die bei ihrem ersten Besuch in unserem Zentrum vorgestellt werden, wird die Möglichkeit geboten, an der klinischen Studie teilzunehmen, wenn sie abnormales Wachstum haben und nicht klassisch GHD sind. Diese Kinder werden jedoch für die ersten 12 Monate nach dem Zufallsprinzip entweder einer Behandlung oder einer Nichtbehandlung zugeteilt. Sowohl behandelte als auch unbehandelte Kinder (Familien) müssen die Einschränkungen 2-6 oben einhalten.

Die Minderheit der 20 Patienten für diese Studie stammte aus der Gruppe der neugeborenen Kinder.

ART DER RANDOMISIERUNG:

Die Randomisierung gilt nur für Kinder, die neu in unserem Zentrum sind. Wenn die Ergebnisse der Wachstumsfaktor- und GH-Provokationstests bekannt sind, wird ein zweistufiger Prozess durchgeführt. Kinder, die GHD sind, werden mit GH begonnen und in eine laufende Studie aufgenommen, die bereits in unserem Zentrum läuft. Sie qualifizieren sich nicht für die Teilnahme an der vorgeschlagenen NEUEN Studie. Kinder mit abnormalem Wachstum werden entweder der Behandlungs- oder der Nichtbehandlungskategorie zugeordnet, wobei ein adaptives Randomisierungsschema verwendet wird, um Ungleichgewichte in der Anzahl der den beiden Gruppen zugeordneten Probanden zu vermeiden.

GEPLANTE ZWISCHENANALYSE:

Mit GH behandelte Kinder werden nach 3, 6, 9 und 12 Monaten von ihrem lokalen pädiatrischen Endokrinologen zur Messung von Größe und Gewicht, Überprüfung der Krankengeschichte und Dosisanpassung untersucht. Unbehandelte Kinder werden nach 3, 6, 9 und 12 Monaten zur Messung von Größe und Gewicht und Überprüfung der Krankengeschichte untersucht.