Væksthormon og kromosom 18q- og unormal vækst

HYPOTESE:

Vores hypotese med henvisning til børn med 18q deletioner, der har unormal vækst, er:

• væksthormon vil forbedre væksten; og
• væksthormon vil forbedre præstations-IQ (pIQ).

Derfor er vores specifikke mål at evaluere virkningen af ​​GH-behandling på:

• lineær vækst hos børn med 18q deletioner, som har unormal vækst, men som ikke er klassisk væksthormonmangel; og
• pIQ hos børn med 18q deletioner, som har unormal vækst

MÅL OG METODER:

Vi har allerede undersøgt vækstaksen hos 50 individer med en cytogenetisk og molekylært bekræftet 18q deletion ved at bestemme højden, væksthastigheden, insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF1), IGF bindende protein 3 (IGFBP3), knoglemodning og væksthormon ( GH) respons på hypofysestimulerende midler (clonidin og arginin). For at opsummere: børn med 18q sletninger er korte: 64% har en højde på mere end 2 S.D. under middelværdien. Berørte børn vokser også langsomt: 68% har en væksthastighed på mere end 1 S.D. under middelværdien. Halvdelen af ​​individerne har forsinket knoglemodning. Vækstfaktorer er skævt nedad: 72% af IGF1-værdierne og 83% af IGFBP3-værdierne er under gennemsnittet for normale børn. På samme måde reagerede 72 % af børnene ikke tilstrækkeligt på GH-stimulanserne. I den samlede gruppe på 50 børn havde 20 (40%) klassisk GH-mangel (højde <-2 S.D., hastighed <-1 S.D., knoglealder <-2 S.D., IGF1 < -1 S.D., IGFBP3 <-1 S.D., peak) GH <10 ng/ml ved polyklonalt GH-assay) og er i GH-behandling. Af de resterende 30 børn har 28 flere abnormiteter i vækstaksen, primært væksthastighed <-1 S.D. (ABNORMAL VÆKST), men kvalificerede sig ikke til GH-behandling i henhold til kriterier fastsat af deres private forsikringsselskab. Næsten alle disse børn havde abnormiteter, der tydede på hypothalamus dysfunktion, der involverede TSH (thyroidstimulerende hormon) og prolaktin. Ingen har CNS (centralnervesystemet) abnormiteter i hypofysen på MR. Vi har derfor mistanke om, at mange af disse børn har neurosekretorisk dysfunktion. Forældrehøjder er lidt over gennemsnittet (far (højde standardafvigelsesscore) HTZ = 0,3 +/- 1,2, mor HTZ = 0,1 +/- 1,1), og ingen af ​​børnene er overvægtige.

Af 8 børn med GHD (væksthormonmangel) på langvarig GH-behandling er vækstraterne sammenlignelige med dem, der er rapporteret af NCGS (National Collaborative Growth Study) for idiopatisk GHD efter 1 og 2 år. Den gennemsnitlige højdeændring over en 28-måneders periode for den behandlede gruppe i vores undersøgelse var +1,8 S.D. mens det var -0,25 S.D. i den ubehandlede gruppe (p<0,001). Ingen kendte komplikationer af GH-behandling blev stødt på. På grund af en sammenhæng mellem 18q-deletion, hypomyelinisering og kognition blev nogle ikke-staturelle fordele ved GH-behandling undersøgt: Specifikt blev præstationsintelligenskvotienten (pIQ) målt ved hjælp af et detaljeret batteri af neuropsykologiske instrumenter. PIQ'en blev målt, fordi mange af børnene er hørehæmmede, og en fuldskala IQ, som er afhængig af verbale færdigheder, ville undervurdere deres evner. Den GH-behandlede gruppe blev sammenlignet med en ubehandlet gruppe. Den GH-behandlede gruppe (n=8) viste en stigning i pIQ på 23 point (interval 0 til +47), mens den ubehandlede gruppe (n=6) ikke viste nogen ændring (interval -2 til +6) (p=0,003) . Baseret på disse observationer konkluderer vi, at GHD-børn med 18q-deletioner reagerer positivt på GH-terapi med hensyn til både lineær vækst og pIQ. I modsætning hertil viser børn med 18q deletioner med unormal vækst, som ikke er klassisk GH-mangel, lille ændring i højden S.D. og pIQ over tid. Derfor foreslår vi at undersøge (NY STUDIE), om børn med 18q deletioner med unormal vækst kan have gavn af GH-behandling. I dette forslags formål defineres unormal vækst som en væksthastighed <-1 S.D.

Indledende auxologi, endokrin testning og neurokognitiv evaluering vil blive udført på vores center. Auxologiske og neurokognitive tests vil blive gentaget efter 18 måneders terapi på vores center. Disse undersøgelser udføres på vores center for at sikre konsekvens i evalueringen, hvilket er en særlig bekymring for de neurokognitive tests. Mange af børnene vil også deltage i andre undersøgelser i vores center (MRI-billeddannelse, psykologiske evalueringer af familiefunktion), som ikke er en del af denne ansøgning. Børn, der er påbegyndt i GH-behandling, skal tilses af en pædiatrisk endokrinolog for dosisjustering efter 3, 6, 9 og 12 måneder. De ubehandlede børn skal også tilses af en pædiatrisk endokrinolog til auxologiske undersøgelser på samme tidspunkter. Vi indskrev 20 børn i denne undersøgelse. Få af børnene befinder sig i et enkelt geografisk område; derfor vil vi have 12-20 centre, der ser individuelle børn. I stedet for at udvikle nye formularer, vil standard NCGS indtagelsesformularer blive brugt til de mellemliggende besøg af de lokale pædiatriske endokrinologer.

Kontrolgruppe: Vi har mere end 20 tidligere undersøgte børn, 5,3 +/- 2,8 år, som har unormal vækst og aldrig har fået GH. Alle har gennemgået omfattende auxologiske, hormonelle, neurokognitive og neuroimaging-evalueringer. Disse undersøgelser blev udført for 15,4 +/- 9 måneder siden (interval 11-28 måneder). Vi har allerede vist, at højden S.D. og pIQ er stabile over tid; derfor kan disse børn tjene som deres egne kontroller.

Vi har også 20 børn med GH-mangel og i behandling, som deltager i en anden undersøgelse. Disse børn blev evalueret før påbegyndelse af behandlingen. Alle er planlagt til at blive revurderet mindst to gange i en femårig periode. Data for de første 8 behandlede børn blev rapporteret ovenfor. Disse børn vil tjene som vigtige "sygdomskontrol".

NAVN PÅ FDA-GODKENDT LÆGEMIDDEL, DER SKAL ANVENDES:

Vi bruger Nutropin AQ i denne undersøgelse.

BEHANDLINGSMÅDE OPGAVE:

Alle børn, der tidligere har været evalueret i vores center, fik tilbudt muligheden for at modtage GH med følgende begrænsninger:

• Den forudgående evaluering skal have fundet sted mindst 12 måneder forud for den forventede dato for påbegyndelse af GH-behandling.
• Er muligvis ikke i GH-behandling eller tidligere har været behandlet med GH
• Væksthastighed <-1 S.D. med normalvægt for længde/højde
• Skal være villig til at vende tilbage til vores Center for reevaluering af auxologiske parametre og neurokognitiv testning forud for påbegyndelse af GH-terapi.
• Skal være villig til at administrere GH på daglig basis i 12-15 måneder
• Skal være villig til at vende tilbage til vores center for re-evaluering efter 12-15 måneders terapi.

Størstedelen af ​​de 20 patienter til denne undersøgelse kom fra gruppen af ​​børn, der tidligere er blevet evalueret.

Nye børn (familier), der ses til deres første besøg i vores center, vil blive tilbudt muligheden for at deltage i det kliniske forsøg, hvis de har unormal vækst og ikke er klassisk GHD. Disse børn vil dog blive tilfældigt tildelt enten til behandling eller ikke-behandling i den første 12-måneders periode. Både behandlede og ubehandlede børn (familier) skal overholde begrænsningerne 2-6 ovenfor.

Mindretallet af de 20 patienter til denne undersøgelse kom fra gruppen af ​​børn, der er nye.

TYPE AF RANDOMISERING:

Randomisering gjaldt kun for børn, der er nye i vores center. Når resultaterne af vækstfaktor og GH provokerende test er kendt, vil en to-trins proces forekomme. Børn, som er GHD, vil blive startet på GH og indgået i en igangværende undersøgelse, der allerede er i gang i vores center. De vil ikke kvalificere sig til deltagelse i den foreslåede NYE undersøgelse. Børn, der har unormal vækst, vil blive tildelt enten behandlings- eller ikke-behandlingskategorien ved at bruge et adaptivt randomiseringsskema for at undgå ubalancer i antallet af forsøgspersoner fordelt på de to grupper.

PLANLAGT FORELØBSANALYSE:

GH-behandlede børn vil blive set efter 3, 6, 9 og 12 måneder af deres lokale pædiatriske endokrinolog til måling af højde og vægt, gennemgang af sygehistorie og dosisjustering. Ubehandlede børn vil blive set efter 3, 6, 9 og 12 måneder til måling af højde og vægt og gennemgang af sygehistorie.