Terapia pierwszego rzutu w przerzutowym PDAC (FOOTPATH)

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli pacjenci w wieku ≥ 18 lat i ≤ 75 lat
• Potwierdzone histologicznie (nie cytologicznie) rozpoznanie gruczolakoraka przewodowego trzustki z przerzutami (PDAC) [stadium IV według UICC TNM wydanie 8 z 2016 r.22: każdy T, każdy N, M1]
• Brak opcji resekcji chirurgicznej lub radioterapii w celu wyleczenia
• Co najmniej jedna jednowymiarowo mierzalna zmiana guza (zgodnie z RECIST 1.1)
• Stan wydajności ECOG 0 - 1
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
• Odpowiednia czynność wątroby, nerek i szpiku kostnego, zdefiniowana jako:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Trombocyty ≥ 100 x 109/l
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci ze stentem dróg żółciowych mogą być włączeni pod warunkiem, że stężenie bilirubiny po założeniu stentu obniżyło się do ≤ 1,5 x GGN i nie występuje zapalenie dróg żółciowych.
• AST/GOT i/lub ALT/GPT ≤ 2,5 x GGN lub w przypadku przerzutów do wątroby ≤ 5 x GGN)
• Stężenie kreatyniny w surowicy w granicach normy lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 obliczone za pomocą wzoru CKD-EPI dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej lub poniżej normy obowiązującej w placówce.
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik bardzo czułego testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego leku i muszą wyrazić zgodę na poddanie się kolejnym testom ciążowym w odstępach miesięcznych i na koniec wizyty w ramach leczenia, a FCBP musi albo wyrazić zgodę na stosowanie i być w stanie stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji antykoncepcyjnej (indeks Pearla < 1) w trakcie badania i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatnim podaniu badanego leku. Całkowita abstynencja seksualna jest akceptowalna jako wysoce skuteczna metoda antykoncepcji tylko wtedy, gdy pacjentka powstrzymuje się od współżycia heteroseksualnego przez cały okres leczenia badanego leku i co najmniej miesiąc po jego zakończeniu, a wiarygodność abstynencji seksualnej jest zgodna z preferowaną i zwyczajową tryb życia podmiotu. Uważa się, że pacjentka po pierwszej miesiączce jest zdolna do zajścia w ciążę, chyba że nie występuje u niej naturalny brak miesiączki przez ≥ 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej lub jest trwale bezpłodna.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanych leków lub praktykować całkowitą abstynencję od stosunków heteroseksualnych.
• Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda przed rozpoczęciem jakichkolwiek określonych procedur protokołu
• Zdolność prawna pacjenta do wyrażenia zgody na udział w badaniu

Kryteria wyłączenia:

• Lokalnie zaawansowany PDAC bez przerzutów
• Objawowe/istotne klinicznie wodobrzusze (oczekiwane wskazanie do powtórnej paracentezy)
• Znana choroba przerzutowa do mózgu. Obrazowanie mózgu jest wymagane u pacjentów z objawami w celu wykluczenia przerzutów do mózgu, ale nie jest wymagane u pacjentów bezobjawowych.
• Wcześniejsza paliatywna chemioterapia lub inna paliatywna ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa z powodu przerzutowej choroby PDAC
• Wcześniejsze leczenie oparte na gemcytabinie lub 5-FU, z wyjątkiem leczenia opartego na gemcytabinie/fluoropirymidynie, stosowane w ramach leczenia neoadiuwantowego lub adjuwantowego (przed/po potencjalnej resekcji R0 lub R1 prowadzącej do wyleczenia) oraz jeśli chemioterapia neoadiuwantowa/adiuwantowa została zakończona co najmniej 6 miesięcy przed randomizacją
• Wcześniejsza radioterapia PDAC z wyjątkiem radioterapii w ramach leczenia neoadiuwantowego lub uzupełniającego, która została zakończona co najmniej 6 miesięcy przed randomizacją
• Jakakolwiek poważna operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni przed randomizacją
• Klinicznie istotne pogorszenie stanu sprawności w ciągu 2 tygodni od zamierzonego pierwszego podania badanego leku (na podstawie wywiadu)
• Ciężkie kacheksja związana z guzem i/lub znana utrata masy ciała > 15% w ciągu jednego miesiąca przed włączeniem do badania
• Istniejąca wcześniej polineuropatia ≥ stopnia 2 według CTCAE wersja 4.03
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania) i przewlekła biegunka o dowolnej etiologii CTCAE wersja 4.03 stopień ≥ 2
• Jakakolwiek inna ciężka współistniejąca choroba lub zaburzenie, które mogłyby wpłynąć na zdolność pacjenta do udziału w badaniu i jego bezpieczeństwo podczas badania lub zakłócać interpretację wyników badania, np.: czynna infekcja, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, klinicznie istotna choroba układu krążenia np. incydent naczyniowo-mózgowy (≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania), zawał mięśnia sercowego (≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania), niestabilna dusznica bolesna, niewydolność serca ≥ 2. stopnia według klasyfikacji czynnościowej NYHA, ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, dysfunkcja metaboliczna, ciężkie zaburzenie czynności nerek.
• Wszelkie inne nowotwory złośliwe niż PDAC w ciągu ostatnich 5 lat przed rozpoczęciem badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry
• Nadwrażliwość na badane leki lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym
• Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (inhibitory CYP3A4 należy odstawić co najmniej tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).

Stosować lub silne inhibitory UGT1A1 lub silne induktory CYP3A4, chyba że nie ma alternatywy terapeutycznej.

• Znany niedobór glukuronidacji (zespół Gilberta) (specyficzne badania przesiewowe nie są wymagane)
• Znany niedobór DPD (specyficzne badania przesiewowe nie są wymagane)
• Konieczność jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego sorywudyną lub brywudyną
• Ciągłe nadużywanie alkoholu, narkotyków lub leków
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub FCBP niezdolne do stosowania wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych lub praktykowania całkowitej abstynencji od stosunków heteroseksualnych
• Obecne lub niedawno (w ciągu 4 tygodni przed randomizacją) leczenie badanym lekiem lub udział w eksperymentalnym badaniu klinicznym