Melfalan i panobinostat (LBH589) w leczeniu pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie szpiczaka mnogiego na podstawie następujących kryteriów:

  • Główne kryteria

    • Plazmocytomy w biopsji tkanki (1)
    • Plazmocytoza szpiku kostnego (> 30% komórek plazmatycznych) (2)
    • Ig immunoglobuliny monoklonalnej (Ig) w elektroforezie w surowicy, IgG > 3,5 g/dl lub IgA > 2,0 g/dl oraz wydalanie łańcuchów lekkich kappa lub lambda > 1 g/dobę w elektroforezie białek w 24-godzinnym moczu (3)

  • Kryteria drugorzędne

    • Plazmocytoza szpiku kostnego (10-30% komórek plazmatycznych) (a)
    • Obecność immunoglobulin monoklonalnych, ale w mniejszym stopniu niż w przypadku kryteriów głównych (b)
    • Lityczne zmiany kostne ©)
    • Normalne IgM < 50 mg/dl, IgA < 100 mg/dl lub IgG < 600 mg/dl (d)

  • Spełnia którykolwiek z następujących zestawów kryteriów diagnostycznych szpiczaka mnogiego:

    • Dowolne dwa z głównych kryteriów
    • Kryterium główne 1 plus kryterium drugorzędne b, c lub d
    • Kryterium główne 3 plus kryterium drugorzędne a lub c
    • Kryteria drugorzędne a, b i c LUB a, b i d
• Mierzalna choroba, zdefiniowana jako skok immunoglobulin monoklonalnych w elektroforezie surowicy ≥ 1 g/dl i/lub skok immunoglobulin monoklonalnych w moczu ≥ 200 mg/24 godziny lub dowód litycznej choroby kości

• Musi otrzymać wcześniej ≥ 1 schemat leczenia LUB oporny na ostatnią chemioterapię

  • Nawrót po stabilizacji lub odpowiedzi na standardową chemioterapię pierwszego rzutu (np. winkrystyna, chlorowodorek doksorubicyny i prednizon lub melfalan i prednizon) lub chemioterapię pierwszego rzutu w dużych dawkach
  • Oporny (tj. nieosiągnięcie przynajmniej całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub stabilnej choroby) na ostatnią chemioterapię, niezależnie od tego, czy zawiera kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym
  • Wcześniejsze leczenie trwające ≤ 4 dni łącznie 400 mg prednizonu (lub innego steroidu o równoważnej sile działania) szpiczaka nie jest uważane za schemat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• Liczba płytek krwi ≥ 75 x 10^9/l (≥ 50 x 10^9/l w przypadku rozległego nacieku szpiku kostnego)
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/l (≥ 1,0 x 10^9/l, jeśli szpik kostny jest naciekany w znacznym stopniu)
• Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 razy GGN
• klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min; kreatynina > 10 ml/min i < 30 ml/min z powodu znacznego zajęcia szpiczaka w nerkach dozwolone za zgodą dyrektora medycznego
• Stężenie potasu w surowicy ≥ dolna granica normy (DGN)
• Magnez w surowicy ≥ DGN
• Fosfor w surowicy ≥ DGN
• Wcześniejsza miejscowa radioterapia

Kryteria wyłączenia:

• Dyskrazja komórek plazmatycznych z polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, białkiem monoklonalnym i zmianami skórnymi (zespół POEMS)
• Białaczka plazmocytowa
• Kobiety w ciąży lub karmiące; płodne pacjentki muszą stosować skuteczną antykoncepcję
• Neuropatia obwodowa > stopnia 2
• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca (w tym wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, utrzymująca się tachyarytmia komorowa w wywiadzie; migotanie komór lub torsade de pointes w wywiadzie; bradykardia, definiowana jako częstość akcji serca (HR) < 50 uderzeń na minutę (bpm) [ stymulator serca ≥ 50 uderzeń na minutę]; skorygowany odstęp QT > 450 ms w badaniu przesiewowym EKG; frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej normy w badaniu przesiewowym ECHO lub badaniu wielobramkowym (MUGA); blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem przedniej lewej półkuli (blok dwuwiązkowy); zawał mięśnia sercowego zawał serca lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; zastoinowa niewydolność serca klasy III-IV według New York Heart Association; niekontrolowane nadciśnienie tętnicze; nadciśnienie chwiejne w wywiadzie; nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
• Upośledzona czynność przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie panobinostatu
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub raka in situ szyjki macicy
• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne lub psychiatryczne (np. niekontrolowana cukrzyca lub aktywna lub niekontrolowana infekcja), w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem
• Znana pozytywność w kierunku HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C
• Ciężka hiperkalcemia (tj. stężenie wapnia w surowicy ≥ 14 mg/dl)
• Znacząca historia nieprzestrzegania reżimów medycznych lub niechęć lub niemożność zastosowania się do instrukcji wydanych przez personel badania
• Równoczesne leki, które mogą wydłużyć odstęp QT lub wywołać Torsades de Pointes
• Wcześniejszy panobinostat
• Otrzymano chemioterapię, bortezomib, talidomid, lenalidomid lub trójtlenek arsenu w ciągu 3 tygodni od włączenia (z wyjątkiem nitrozomoczników w ciągu 6 tygodni od włączenia)
• Otrzymywali kortykosteroidy (>10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik) w ciągu trzech tygodni przed włączeniem.
• Otrzymał immunoterapię w ciągu < 8 tygodni; przeciwciała w ciągu < 4 tygodni; lub radioterapia do > 30% kości zawierającej szpik w ciągu < 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; lub które jeszcze nie wyzdrowiały ze skutków ubocznych takich terapii.