Melphalan und Panobinostat (LBH589) zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Diagnose des multiplen Myeloms, basierend auf den folgenden Kriterien:

  • Wichtige Kriterien

    • Plasmozytome bei Gewebebiopsie (1)
    • Knochenmarkplasmazytose (> 30 % Plasmazellen) (2)
    • Spike von monoklonalem Immunglobulin (Ig) bei Serumelektrophorese, IgG > 3,5 g/dl oder IgA > 2,0 g/dl und Kappa- oder Lambda-Leichtkettenausscheidung > 1 g/Tag bei Proteinelektrophorese im 24-Stunden-Urin (3)

  • Nebenkriterien

    • Knochenmarkplasmazytose (10-30 % Plasmazellen) (a)
    • Monoklonales Immunglobulin vorhanden, aber in geringerem Ausmaß als unter den Hauptkriterien gegeben (b)
    • Lytische Knochenläsionen ©)
    • Normales IgM < 50 mg/dL, IgA < 100 mg/dL oder IgG < 600 mg/dL (d)

  • Erfüllt eine der folgenden Gruppen von diagnostischen Kriterien für multiples Myelom:

    • Irgendwelche zwei der Hauptkriterien
    • Hauptkriterium 1 plus Nebenkriterium b, c oder d
    • Hauptkriterium 3 plus Nebenkriterium a oder c
    • Nebenkriterien a, b und c ODER a, b und d
• Messbare Erkrankung, definiert als monoklonaler Immunglobulin-Spike bei der Serumelektrophorese von ≥ 1 g/dl und/oder monoklonaler Immunglobulin-Spike von ≥ 200 mg/24 Stunden oder Anzeichen einer lytischen Knochenerkrankung

• Muss ≥ 1 vorheriges Behandlungsschema erhalten haben ODER gegenüber der letzten Chemotherapie refraktär sein

  • Rückfall nach Stabilisierung oder Ansprechen auf Standard-Erstlinien-Chemotherapie (z. B. Vincristin, Doxorubicinhydrochlorid und Prednison oder Melphalan und Prednison) oder Erstlinien-Hochdosis-Chemotherapie
  • Refraktär (d. h. Nichterreichen mindestens eines vollständigen oder teilweisen Ansprechens oder einer stabilen Erkrankung) auf die letzte Chemotherapie, unabhängig davon, ob sie systemische Kortikosteroide enthält oder nicht
  • Eine vorherige Behandlung mit ≤ 4 Tagen mit insgesamt 400 mg Prednison (oder einer äquivalenten Potenz eines anderen Steroids) gegen Myelom wird nicht als Therapie betrachtet
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10^9/L (≥ 50 x 10^9/L bei starker Infiltration des Knochenmarks)
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L (≥ 1,0 x 10^9/L bei starker Infiltration des Knochenmarks)
• Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serumbilirubin ≤ 1,5-fache ULN
• Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min; Kreatinin > 10 ml/min und < 30 ml/min aufgrund signifikanter myelomatöser Beteiligung der Nieren mit Zustimmung des ärztlichen Direktors erlaubt
• Serumkalium ≥ untere Grenze des Normalwerts (LLN)
• Serummagnesium ≥ LLN
• Serumphosphat ≥ LLN
• Vorherige lokalisierte Strahlentherapie

Ausschlusskriterien:

• Plasmazelldyskrasie mit Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonalem Protein und Hautveränderungen (POEMS-Syndrom)
• Plasmazell-Leukämie
• Schwangere oder stillende Frauen; fruchtbare Patientinnen müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
• Periphere Neuropathie > Grad 2
• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung (einschließlich angeborenes Long-QT-Syndrom, Vorgeschichte oder Vorliegen einer anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmie; Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsade de Pointes; Bradykardie, definiert als Herzfrequenz (HF) < 50 Schläge pro Minute (bpm) [ Herzschrittmacher erlaubt, sofern HF ≥ 50 bpm]; korrigiertes QT-Intervall > 450 ms im Screening-EKG; linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter dem Normalwert im Screening-ECHO oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan; Rechtsschenkelblock mit linkem anteriorem Hemiblock (bifaszikulärer Block); myokardialer Block Infarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate; dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III-IV; unkontrollierte Hypertonie; Vorgeschichte von labiler Hypertonie; Vorgeschichte von schlechter Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime)
• Beeinträchtigte gastrointestinale (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat signifikant verändern können
• Frühere Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte medizinische oder psychiatrische Zustände (z. B. unkontrollierter Diabetes oder aktive oder unkontrollierte Infektion), einschließlich abnormaler Laborwerte, die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Bekannte Positivität für HIV oder Hepatitis B oder C
• Schwere Hyperkalzämie (d. h. Serumkalzium ≥ 14 mg/dl)
• Signifikante Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mangelnder Bereitschaft oder Unfähigkeit, die Anweisungen des Studienpersonals zu befolgen
• Gleichzeitige Medikation, die das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen kann
• Vorheriges Panobinostat
• Erhaltene Chemotherapie, Bortezomib, Thalidomid, Lenalidomid oder Arsentrioxid innerhalb von 3 Wochen nach Einschreibung (mit Ausnahme von Nitrosoharnstoffen innerhalb von 6 Wochen nach Einschreibung)
• Erhaltene Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von drei Wochen vor der Einschreibung.
• Erhaltene Immuntherapie innerhalb von < 8 Wochen; Antikörper innerhalb < 4 Wochen; oder Strahlentherapie auf > 30 % des marktragenden Knochens innerhalb von < 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; oder die sich noch nicht von den Nebenwirkungen solcher Therapien erholt haben.