Harmonogramy około- i pooperacyjnej farmakoterapii pacjentów chorobliwie otyłych (POP-II)

Uzasadnienie: Otyłość stanowi rosnące zagrożenie dla zdrowia na całym świecie, przy czym w USA odnotowuje się częstość występowania wśród dorosłych na poziomie około 20%. Wzrasta również średnia masa ciała pacjentów otyłych. Jedną ze strategii leczenia skrajnej otyłości (wskaźnik masy ciała (BMI) > 40 kg/m2) jest operacja zmniejszająca masę ciała, taka jak laparoskopowe zakładanie opaski żołądkowej lub pomostowanie żołądkowe. Podczas znieczulenia chorobliwie otyli pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju infekcji rany pooperacyjnej, bezdechu i incydentów zakrzepowych oraz mogą być trudniejsi do intubacji. Rutynowo w standardowych dawkach podaje się m.in. cefazolinę, morfinę, nadroparynę i atrakurium. Nie wiadomo jednak, w jakim stopniu farmakokinetyka i/lub dynamika tych leków jest zmieniona u pacjentów chorobliwie otyłych. Dlatego należy opracować oparte na dowodach schematy dawkowania tych leków u pacjentów z chorobliwą otyłością.

Cel: Celem pracy jest opracowanie populacyjnych modeli farmakokinetycznych i/lub farmakodynamicznych stosowanych rutynowo farmakoterapii podczas operacji bariatrycznych u pacjentów z otyłością olbrzymią (BMI > 40 kg/m2): cefazoliny, morfiny, nadroparyny i atrakurium.

Zostanie przeprowadzona analiza współzmiennych w celu uwzględnienia zmienności parametrów farmakokinetycznych i/lub farmakodynamicznych. Ta analiza współzmiennych będzie uwzględniać zmienne związane z procedurą i pacjentem, ze szczególnym uwzględnieniem masy ciała jako zmiennej towarzyszącej. Jeśli to możliwe, do analizy współzmiennych zostaną włączeni pacjenci nieotyli.

Wyniki posłużą do opracowania zindywidualizowanych schematów dawkowania rutynowo stosowanych leków w okresie okołooperacyjnym u pacjentów chorobliwie otyłych.

Projekt badania: Randomizowane, prospektywne, obserwacyjne, terapeutyczne i inwazyjne badanie.

Populacja badana: chorobliwie otyli pacjenci ze wskaźnikiem masy ciała > 40 kg/m2, poddawani laparoskopowej opasce lub operacji pomostowania żołądka, w wieku 18-60 lat. Do badania zostanie włączonych łącznie 20 pacjentów.

Interwencja (jeśli ma zastosowanie): Wszystkie pomiary i gromadzenie danych będą odbywać się wokół podawania leków, które są podawane zgodnie z rutynową praktyką kliniczną (cefazolina 2 gramy w profilaktyce zakażeń, morfina 10 mg dożylnie na koniec operacji, analgezja kontrolowana przez pacjenta (PCA) pompa z morfiną do łagodzenia bólu pooperacyjnego i nadroparyną 0,6 ml do profilaktyki zakrzepowo-zatorowej). W celu zwiotczenia mięśni pacjentów losowo przydziela się do jednego z dwóch ogólnie przyjętych schematów dawkowania atrakurium (0,5 mg/kg w przeliczeniu na idealną masę ciała lub 0,5 mg/kg w przeliczeniu na całkowitą masę ciała). W okresie około- i pooperacyjnym z założonego na stałe wkłucia tętniczego zostanie pobrane maksymalnie 70 ml krwi w celu pomiaru stężeń cefazoliny, morfiny i anty-Xa (nadroparyny). Tydzień po operacji pacjent zostanie zbadany pod kątem zakrzepicy za pomocą ultrasonografii.

Główne parametry badania/punkty końcowe:

Pierwszorzędowe punkty końcowe, które należy ocenić u pacjentów z chorobliwą otyłością to;

• parametry farmakokinetyczne cefazoliny we krwi;
• parametry farmakokinetyczne morfiny i jej metabolitów we krwi;
• przebieg w czasie poziomów anty-czynnika Xa we krwi po zastosowaniu nadroparyny;
• przebieg w czasie działania farmakodynamicznego atrakurium.

Drugorzędowe punkty końcowe, które należy ocenić u pacjentów z chorobliwą otyłością, to:

• porównanie pierwszorzędowych punktów końcowych (uzyskanych u pacjentów chorobliwie otyłych) z danymi pacjentów bez otyłości
• występowanie infekcji rany pooperacyjnej;
• oceny bólu pooperacyjnego, oceny sedacji i oceny nudności;
• występowanie krwawień lub zdarzeń zakrzepowych;
• wymagane ilości morfiny (PCA);
• porównanie przebiegu w czasie działania farmakodynamicznego dwóch różnych dawek atrakurium.