Wpływ linagliptyny na czynność śródbłonka nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Cukrzyca jest chorobą metaboliczną o rosnącej częstości występowania na całym świecie, dotykającą 171 milionów ludzi w 2000 r. i spodziewaną 366 milionów ludzi w 2030 r. schyłkową niewydolnością nerek. Dlatego wczesna interwencja jest pożądana, aby zapobiec uszkodzeniu nerek. We wczesnym stadium nefropatii cukrzycowej dysfunkcja śródbłonka jest kluczowym procesem patogenetycznym, na co wskazuje zwiększony wyciek albumin przez barierę kłębuszkową (2).

Zatem poprawa funkcji śródbłonka jest atrakcyjnym celem terapeutycznym leków przeciwcukrzycowych. Dysfunkcja śródbłonka, w szczególności podstawowa aktywność tlenku azotu, została również zidentyfikowana jako główny czynnik determinujący szybkość filtracji kłębuszkowej (3). Wcześniej stwierdzono, że blokada układu renina-angiotensyna jest skuteczna w poprawie funkcji śródbłonka (4). Ponadto zaobserwowaliśmy, że funkcja śródbłonka nerek poprawia się dzięki kontroli czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (np. ciśnienie krwi) i może być predyktorem rozwoju nefropatii cukrzycowej (5).

Nową i obiecującą klasą leków przeciwcukrzycowych są gliptyny. Gliptyny działają poprzez hamowanie enzymu dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), który jest odpowiedzialny za szybką inaktywację glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) – hormonu inkretynowego jelit (6-8), wzmacniając w ten sposób i przedłużające działanie GLP-1. GLP-1 – członek hormonów inkretynowych – jest uwalniany do krwi po spożyciu posiłku i stymuluje wydzielanie insuliny w sposób zależny od glukozy. Odpowiada to za wyraźną posiłkową odpowiedź insulinową, która zapobiega posiłkowej hiperglikemii. Kilka badań skuteczności wykazało znaczną poprawę HbA1c po zastosowaniu gliptyn. Ponadto gliptyny poprawiały poziom glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku i nie powodowały przyrostu masy ciała. Ze względu na te pozytywne efekty metaboliczne w połączeniu z bardzo małym spektrum działań niepożądanych, gliptyny mogą równie dobrze stać się w przyszłości częścią standardowej terapii cukrzycy typu 2.

Poza parametrami zastępczymi, takimi jak obniżenie poziomu glukozy we krwi na czczo i po posiłku lub poprawa HbA1c, wpływ gliptyn na czynność mikro- i makronaczyniową oraz wyniki sercowo-naczyniowe nie był głównym przedmiotem obecnych badań. Jednakże doniesiono, że infuzja GLP-1, hormonu inkretyny, na który działają gliptyny, poprawia dysfunkcję śródbłonka u pacjentów cierpiących na chorobę wieńcową (9), a ostatnio wykazano, że infuzja GLP-1 zdrowym osobnikom zwiększa zarówno prawidłowe, jak i Rozszerzenie naczyń wywołane przez ACh (10). W badaniach na szczurach z cukrzycą infuzja GLP-1 prawie przywróciła ich normalne napięcie naczyniowe (11) i istnieją dalsze dane ze zwierząt doświadczalnych, które wskazują na korzystny wpływ GLP-1 na funkcję śródbłonka (12).

Cukrzyca jest silnie związana z mikroangiopatią i makroangiopatią i jest silnym, niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (13). Dysfunkcja śródbłonka, która odgrywa kluczową rolę w procesie miażdżycowym, jest powszechnie obserwowana u pacjentów z cukrzycą i już w stanie przedcukrzycowym i jest - między innymi - związana z hiperglikemią na czczo i poposiłkową. Gliptyny zmniejszają hiperglikemię i szczyty hiperglikemii, zapobiegając inaktywacji GLP-1, który w poprzednich badaniach wywierał korzystny wpływ na śródbłonek.

Bardzo interesujące jest to, czy terapia gliptynami poprawia funkcję śródbłonka mikro- i makronaczyniowego. W obliczu obciążenia, jakie powoduje nefropatia cukrzycowa, wpływ linagliptyny na układ naczyniowy nerek i integralność śródbłonka krążenia nerkowego (oceniany na podstawie dostępności tlenku azotu) jest kluczem do stwierdzenia, że ​​linagliptyna jest skutecznym lekiem przeciwcukrzycowym agenci. Istnieje potrzeba wykazania, że ​​linagliptyna jest skuteczna poza działaniem obniżającym poziom glukozy we krwi i poprawia funkcję śródbłonka naczyń w nerkach.