Niwolumab z ipilimumabem lub bez w leczeniu pacjentów z opornym na leczenie przerzutowym rakiem kanału odbytu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie wcześniej leczonego raka płaskonabłonkowego z przerzutami do kanału odbytu
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie ze standardowymi kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1, tomografia komputerowa (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI) stosowane do oceny mierzalnej choroby muszą być wykonane w ciągu 28 dni przed inicjacja badanego leku
• Pacjenci muszą być wcześniej leczeni co najmniej jednym leczeniem ogólnoustrojowym nieuleczalnego zaawansowanego lub przerzutowego SCCA kanału odbytu; uprzednie leczenie choroby przerzutowej nie jest wymagane u pacjentów, u których w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioradioterapii w przypadku choroby o ograniczonym stadium rozwiną się nowe zmiany przerzutowe; pacjenci otrzymujący chemioterapię z powodu nieuleczalnego zaawansowanego lub przerzutowego SCCA kanału odbytu muszą odczekać co najmniej >= 28 dni (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C) od daty zakończenia chemioterapii przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem w tym badaniu; pacjenci poddawani radioterapii paliatywnej w miejscu guza muszą odczekać co najmniej >= 28 dni od daty zakończenia radioterapii przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem (część A i B) lub niwolumabem +/- ipilimumabem (część B) w tym badaniu
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leukocyty >= 2000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Przed włączeniem do badania kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży; uczestnik musi podpisać formularz świadomej zgody dokumentujący tę rozmowę; wpływ niwolumabu i ipilimumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu; kobiety w wieku rozrodczym MUSZĄ mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem z ipilimumabem lub bez; minimalna czułość testu ciążowego musi wynosić 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG; jeśli test ciążowy jest pozytywny, pacjentka nie może otrzymywać niwolumabu z ipilimumabem lub bez i nie może być włączona do badania
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie; menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych
• WOCBP otrzymujący niwolumab (Część A+B) lub niwolumab i ipilimumab (Część B) zostanie poinstruowany o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; mężczyźni otrzymujący niwolumab (Część A+B) lub niwolumab i ipilimumab (tylko Część B) aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; te czasy trwania zostały obliczone na podstawie górnej granicy okresu półtrwania dla niwolumabu (25 dni) i są oparte na wymogach protokołu, zgodnie z którymi WOCBP stosuje antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 30 dni, a mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP stosują antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 90 dni
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego; jeżeli po rozpoczęciu podawania badanego produktu okaże się następnie, że uczestniczka badania jest w ciąży lub mogła być w ciąży w czasie narażenia na badany produkt, w tym podczas co najmniej 6 okresów półtrwania po podaniu produktu, badany produkt zostanie trwale odstawić w odpowiedni sposób (np. zmniejszając dawkę, jeśli jest to konieczne dla bezpieczeństwa pacjenta); badacz musi natychmiast powiadomić BMS o tym zdarzeniu i odnotować ciążę w formularzu obserwacji ciąży (nie w formularzu ciężkiego zdarzenia niepożądanego [SAE]); wstępna informacja o ciąży musi być natychmiast zgłoszona do BMS, a informacja o wyniku przekazana, gdy wynik jest znany; wypełnione formularze nadzoru nad ciążą należy przesłać do BMS zgodnie z procedurami raportowania SAE; każda ciąża występująca u partnerki uczestnika badania płci męskiej powinna zostać zgłoszona sponsorowi. Informacje o tej ciąży zostaną zebrane w Formularzu Nadzoru Ciąży; wymagane w protokole procedury przerwania badania i obserwacji należy przeprowadzić na uczestniku, chyba że ciąża jest przeciwwskazana (np. badania rentgenowskie); w razie wskazań należy rozważyć inne odpowiednie procedury monitorowania ciąży. Ponadto badacz musi zgłaszać i monitorować informacje dotyczące przebiegu ciąży, w tym wyników okołoporodowych i noworodkowych. Niemowlęta należy obserwować przez co najmniej 8 tygodni
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Przerzuty do mózgu są dozwolone, jeśli zostały odpowiednio wyleczone radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym i były stabilne przez co najmniej trzy miesiące przed rejestracją; kwalifikujący się pacjenci powinni być bezobjawowi neurologicznie; nie ma dowodów na progresję w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu; nie może być również wymagane stosowanie dawek immunosupresyjnych ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dobę równoważnych prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku
• Gotowość do oceny funkcji serca, w tym elektrokardiografii (EKG) i echokardiografii (ECHO) kardiogramu u każdego pacjenta z zastoinową niewydolnością serca (CHF) w wywiadzie lub z grupy ryzyka z powodu choroby układu krążenia lub narażenia na leki kardiotoksyczne, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• Wszyscy pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się testom na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), jeśli nie byli badani w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Jeśli HIV+ jest pozytywny, wszyscy pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) mogą kwalifikować się do badania, pod warunkiem, że ich liczba CD4+ >= 300/ul; ich miano wirusa jest niewykrywalne; obecnie otrzymują wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART)
• Wszyscy pacjenci HIV+ będą objęci opieką specjalisty chorób zakaźnych; jeśli nie zostanie nawiązany kontakt ze specjalistą chorób zakaźnych, konsultowany będzie specjalista chorób zakaźnych; zapisy wszystkich zliczeń wirusów i obwodowych limfocytów T należy przesłać do koordynatora badania w celu śledzenia tych wartości w trakcie leczenia
• Wszyscy pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się badaniu przesiewowemu w kierunku zapalenia wątroby; pacjenci współzakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni do tego badania pod warunkiem, że ich testy czynnościowe wątroby mieszczą się w granicach podanych powyżej; pacjenci muszą być obserwowani przez hepatologa w trakcie tego badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie ustąpili po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej (tj. stopień > = obecne 2 AE); dozwolona jest radioterapia paliatywna (o ograniczonym polu), o ile zmiana, która ma zostać poddana radioterapii paliatywnej, nie jest zmianą docelową
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Należy wykluczyć pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni anty-PD-1, anty-PD-L1, ligandem 2 przeciw zaprogramowanej śmierci komórkowej (PD-L2), przeciwcytotoksycznym białkiem 4 związanym z limfocytami T (CTLA- 4) przeciwciało lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu (części A+B) i/lub ipilimumabu (część B)
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, która może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym przewlekłego i długotrwałego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych (definiowanych jako stosowanie kortykosteroidów przez okres jednego miesiąca lub dłużej); obejmują one, ale nie wyłącznie, pacjentów z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego oraz pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub Ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby należy wykluczyć zespół -fosfolipidowy
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy = < 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu jest dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów, nawet jeśli =< 10 mg/dobę równoważnika prednizonu; dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
• Żaden inny wcześniejszy nowotwór złośliwy nie jest dozwolony, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, odpowiednio leczonego raka w stadium I lub II, po którym pacjentka jest obecnie w całkowitej remisji, lub jakiegokolwiek innego nowotworu, z którego pacjent jest wolny od choroby od co najmniej trzech lat