Nivolumab ipilimumabbal vagy anélkül a refrakter metasztatikus anális csatornarákban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt anális csatorna metasztatikus laphámsejtes karcinómája kell, hogy legyen.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szabványos válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST) 1.1-es verziója szerint, a mérhető betegség értékelésére használt számítógépes tomográfiás (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotásnak (MRI) a betegséget megelőző 28 napon belül el kell végezni. vizsgálati gyógyszer kezdeményezése
• A betegeknek legalább egy korábbi szisztémás kezelésben kell részesülniük az anális csatorna gyógyíthatatlan, előrehaladott vagy metasztatikus SCCA-ja miatt; a metasztatikus betegség előzetes kezelése nem szükséges azon betegek esetében, akiknél új áttétes elváltozások alakulnak ki a korlátozott stádiumú betegség kemoradiációja során vagy az azt követő 6 hónapon belül; azoknak a betegeknek, akik az anális csatorna gyógyíthatatlan előrehaladott vagy metasztatikus SCCA-ja miatt kemoterápiát kapnak, legalább 28 napot (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hetet) kell várniuk a kemoterápia befejezésének dátuma után, mielőtt elkezdenék a nivolumab-kezelést ebben a vizsgálatban; a daganat helyén palliatív sugárkezelésen áteső betegeknek legalább 28 napot kell várniuk a sugárterápia befejezésének időpontjától számítva, mielőtt elkezdenék a nivolumabbal (A és B rész) vagy nivolumab +/- Ipilimumabbal (B rész) végzett kezelést.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leukociták >= 2000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értéke < 3,0 mg/dl)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY kreatinin-clearance (CrCl) >= 50 ml/perc (ha a Cockcroft-Gault képletet használjuk)
• A vizsgálatba való felvétel előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a terhesség elkerülésének fontosságáról a vizsgálatban való részvétel során, valamint a nem szándékos terhesség lehetséges kockázati tényezőiről; az alanynak alá kell írnia egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, amely dokumentálja ezt a beszélgetést; a nivolumab és az ipilimumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; a fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet KELL végezniük (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység) a nivolumab ipilimumabbal vagy anélkül történő kezelésének megkezdése előtt 24 órán belül; a terhességi teszt minimális érzékenysége 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység; ha a terhességi teszt pozitív, az alany nem kaphat nivolumabot ipilimumabbal vagy anélkül, és nem vonható be a vizsgálatba
• Fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáción (hysterectomia vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás; Klinikailag a menopauzát a 45 év feletti nők 12 hónapos amenorrhoeájaként határozzák meg, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában.
• A nivolumabot (A+B rész) vagy nivolumabot és ipilimumabot (B rész) kapó WOCBP-t utasítják, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 5 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást; a nivolumabot (A+B. rész) vagy nivolumabot és ipilimumabot (csak B. rész) kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást; ezeket az időtartamokat a nivolumab felezési idejének felső határának (25 nap) felhasználásával számították ki, és azon a protokollkövetelményen alapulnak, hogy a WOCBP 5 felezési idő plusz 30 napig fogamzásgátlást alkalmazzon, a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiak pedig fogamzásgátlást használjanak. 5 felezési idő plusz 90 nap
• Ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, akkor neki (vagy a résztvevő partnernek) haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvost; ha a vizsgálati készítmény kezelésének megkezdését követően kiderül, hogy a vizsgálati alany terhes vagy terhes lehetett a vizsgálati készítmény expozíciójának időpontjában, beleértve a termék beadását követő legalább 6 felezési időt, a vizsgálati készítmény véglegesen megfelelő módon le kell állítani (pl. dóziscsökkentés, ha az alany biztonsága érdekében szükséges); a vizsgálónak haladéktalanul értesítenie kell a BMS-t erről az eseményről, és rögzítenie kell a terhességet a terhesség-megfigyelési űrlapon (nem súlyos mellékhatás [SAE] űrlap); A terhességgel kapcsolatos kezdeti információkat haladéktalanul jelenteni kell a BMS-nek, és az eredményre vonatkozó információkat meg kell adni, amint az eredmény ismert; A kitöltött terhesség-megfigyelési űrlapokat a SAE jelentési eljárásainak megfelelően továbbítani kell a BMS-nek; minden olyan terhességet, amely egy férfi vizsgálatban résztvevő női partnerében fordul elő, jelenteni kell a megbízónak. A terhességgel kapcsolatos információkat a Terhességfelügyeleti űrlapon gyűjtjük össze; a vizsgálat megszakítására és nyomon követésére vonatkozó protokollban előírt eljárásokat el kell végezni az alanyon, kivéve, ha a terhesség ezt ellenjavallt (pl. röntgenvizsgálatok); egyéb megfelelő terhesség-követési eljárásokat kell fontolóra venni, ha indokolt. Ezenkívül a vizsgálónak jelentést kell készítenie és nyomon kell követnie a terhesség lefolyására vonatkozó információkat, beleértve a perinatális és újszülöttkori eredményeket is. A csecsemőket legalább 8 hétig kell követni
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Az agyi áttétek akkor megengedettek, ha megfelelően kezelték sugárterápiával vagy műtéttel, és a regisztrációt megelőzően legalább három hónapig stabilak voltak; a jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük; a kezelés befejezése után legalább 4 hétig és a nivolumab első adagját megelőző 28 napon belül nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra; szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (>10 mg/nap prednizon ekvivalens) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt
• Hajlandóság a szívműködés értékelésére, beleértve az elektrokardiográfiát (EKG) és az echokardiogramot (ECHO) minden olyan beteg esetében, akinek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség (CHF) szerepel, vagy akiknél fennáll a szív- és érrendszeri alapbetegség vagy a klinikailag indokolt kardiotoxikus gyógyszerekkel való érintkezés miatti kockázat.
• Minden betegnek hajlandónak kell lennie a humán immundeficiencia vírus (HIV) szűrésére, ha az elmúlt 6 hónapban nem tesztelték
• Ha HIV+ pozitív, minden humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött beteg alkalmas lehet a vizsgálatra, feltéve, hogy CD4+ számuk >= 300/ul; vírusterhelésük nem észlelhető; jelenleg nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART) részesülnek
• Minden HIV+-beteg fertőző betegségekkel foglalkozó szakember felügyelete alatt áll; ha nem jön létre kapcsolat egy fertőző szakorvossal, fertőző szakorvoshoz kell fordulni; az összes vírusszámról és perifériás T-sejt számról feljegyzést kell küldeni a vizsgálati koordinátornak, hogy követni lehessen ezeket az értékeket a kezelés során.
• Minden betegnek hajlandónak kell lennie a hepatitis szűrésére; hepatitis B vírussal és/vagy hepatitis C vírussal egyidejűleg fertőzött betegek bevonhatók ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy májfunkciós vizsgálataik a fent felsorolt ​​határokon belül maradnak; a betegeket hepatológusnak kell követnie a vizsgálat során

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül), vagy akik nem gyógyultak fel a több mint 4 héttel korábban beadott szerek következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz: fokozat > = 2 AE van jelen); palliatív (korlátozott látóterű) sugárterápia megengedett, feltéve, hogy a palliatív sugárkezelésre szánt elváltozás nem céllézió
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-programozott sejthalál ligandum 2 (PD-L2), anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó protein 4 (CTLA-) kezelésben részesültek. 4) antitest, vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza
• A nivolumabhoz (A+B. rész) és/vagy ipilimumabhoz (B. rész) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy az anamnézisben előforduló olyan autoimmun betegség, amely kiújulhat, és amely befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a krónikus, elhúzódó szisztémás kortikoszteroidokat (egy hónapos vagy hosszabb kortikoszteroid-használatot jelent). ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszerrel kapcsolatos neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, valamint olyan betegek, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson-szindróma vagy antidepresszáns szerepel - a foszfolipid szindrómát ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül; inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló adagok =< 10 mg napi prednizon egyenérték megengedett aktív autoimmun betegség hiányában; a betegek számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása (minimális szisztémás felszívódás mellett); a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha = < 10 mg/nap prednizon ekvivalens; egy rövid kortikoszteroid-kúra a profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy a nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére megengedett
• Más korábbi rosszindulatú daganat nem megengedett, kivéve a következőket: megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, in situ méhnyakrák, megfelelően kezelt I. vagy II. stádiumú rák, amelyből a beteg jelenleg teljes remisszióban van, vagy bármely más rák, amelyből a beteg legalább három éve betegségmentes