Nivolumabe com ou sem ipilimumabe no tratamento de pacientes com câncer de canal anal metastático refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de células escamosas metastático do canal anal confirmado histologicamente ou citologicamente
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta padrão em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1, tomografias computadorizadas (TC) ou imagens de ressonância magnética (MRI) usadas para avaliar a doença mensurável devem ter sido concluídas dentro de 28 dias antes de estudar iniciação de drogas
• Os pacientes devem ter sido tratados com pelo menos um tratamento sistêmico anterior para SCCA avançado ou metastático incurável do canal anal; tratamento prévio para doença metastática não é necessário para pacientes que desenvolvem novas lesões metastáticas durante ou dentro de 6 meses após o término da quimiorradiação para doença em estágio limitado; pacientes que recebem quimioterapia para SCCA avançado ou metastático incurável do canal anal devem esperar um mínimo >= 28 dias (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) após a data de conclusão da quimioterapia antes de iniciar o tratamento com nivolumab neste estudo; pacientes submetidos a radioterapia paliativa em um local de tumor devem esperar um mínimo >= 28 dias a partir da data de conclusão da radioterapia antes de iniciar o tratamento com nivolumabe (Parte A e B) ou nivolumabe +/- Ipilimumabe (Parte B) neste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leucócitos >= 2.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 gm/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Antes da inscrição no estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem ser avisadas sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os potenciais fatores de risco para uma gravidez não intencional; o sujeito deve assinar um formulário de consentimento informado documentando esta discussão; os efeitos de nivolumab e ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; as mulheres com potencial para engravidar DEVEM ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início de nivolumab com ou sem ipilimumab; a sensibilidade mínima do teste de gravidez deve ser de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG; se o teste de gravidez for positivo, o sujeito não deve receber nivolumab com ou sem ipilimumab e não deve ser incluído no estudo
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa; a menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas
• WOCBP recebendo nivolumab (Partes A+B) ou nivolumab e ipilimumab (Parte B) será instruído a aderir à contracepção por um período de 5 meses após a última dose do produto experimental; homens recebendo nivolumab (Partes A+B) ou nivolumab e ipilimumab (somente Parte B) e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose do produto experimental; essas durações foram calculadas usando o limite superior da meia-vida para nivolumab (25 dias) e são baseadas no requisito do protocolo de que WOCBP use contracepção por 5 meias-vidas mais 30 dias e homens sexualmente ativos com WOCBP usem contracepção para 5 meias-vidas mais 90 dias
• Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico responsável imediatamente; se, após o início do produto experimental, for subsequentemente descoberto que uma participante do estudo está grávida ou pode ter estado grávida no momento da exposição ao produto experimental, incluindo pelo menos 6 meias-vidas após a administração do produto, o produto experimental será permanentemente descontinuado de maneira apropriada (por exemplo, redução da dose, se necessário para a segurança do sujeito); o investigador deve notificar imediatamente a BMS sobre este evento e registrar a gravidez no Formulário de Vigilância da Gravidez (não é um formulário de evento adverso grave [SAE]); as informações iniciais sobre uma gravidez devem ser comunicadas imediatamente à BMS, e as informações sobre o resultado devem ser fornecidas assim que o resultado for conhecido; Os Formulários de Vigilância da Gravidez preenchidos devem ser encaminhados para a BMS de acordo com os procedimentos de notificação do SAE; qualquer gravidez que ocorra em uma parceira de um participante do estudo do sexo masculino deve ser relatada ao patrocinador. As informações sobre esta gravidez serão coletadas no Formulário de Vigilância da Gravidez; procedimentos exigidos pelo protocolo para descontinuação do estudo e acompanhamento devem ser realizados no sujeito, a menos que contraindicado pela gravidez (por exemplo, estudos de raios-X); outros procedimentos apropriados de acompanhamento da gravidez devem ser considerados, se indicados. Além disso, o investigador deve relatar e acompanhar as informações sobre o curso da gravidez, incluindo o resultado perinatal e neonatal. Os bebês devem ser acompanhados por um período mínimo de 8 semanas
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• As metástases cerebrais são permitidas se tiverem sido adequadamente tratadas com radioterapia ou cirurgia e estiverem estáveis ​​por pelo menos três meses antes do registro; os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos; não há evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por um mínimo de 4 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab; também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo
• Disposição para avaliação da função cardíaca, incluindo eletrocardiograma (ECG) e ecocardiograma (ECO), cardiograma para qualquer paciente com histórico de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ou em risco devido a doença cardiovascular subjacente ou exposição a drogas cardiotóxicas, conforme indicação clínica
• Todos os pacientes devem estar dispostos a fazer o teste para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), caso não tenham sido testados nos últimos 6 meses
• Se HIV+, todos os pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem ser elegíveis para o estudo desde que sua contagem de CD4+ >= 300/uL; sua carga viral é indetectável; eles estão atualmente recebendo terapia antirretroviral altamente ativa (HAART)
• Todos os pacientes HIV+ estarão sob os cuidados de um infectologista; se não for estabelecida uma relação com um infectologista, será consultado um infectologista; registros de todas as contagens virais e contagens de células T periféricas devem ser enviados ao coordenador do estudo para acompanhar esses valores ao longo do tratamento
• Todos os pacientes devem estar dispostos a fazer o teste de triagem para hepatite; pacientes co-infectados com vírus da hepatite B e/ou vírus da hepatite C podem ser incluídos neste estudo desde que seus testes de função hepática permaneçam dentro dos limites listados acima; os pacientes devem ser acompanhados por um hepatologista durante o curso deste estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes (isto é, grau > = 2 EA presentes); radioterapia paliativa (campo limitado) é permitida, desde que a lesão considerada para radiação paliativa não seja uma lesão-alvo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem tratamento prévio com um anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-ligante de morte celular programada 2 (PD-L2), proteína 4 anti-citotóxica associada a linfócitos T (CTLA- 4) anticorpo, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para a coestimulação de células T ou vias de pontos de checagem imunológico
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a nivolumab (Partes A+ B) e/ou ipilimumab (Parte B)
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteróides sistêmicos crônicos prolongados (definidos como uso de corticosteróides por um mês ou mais), devem ser excluídos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doença autoimune sistêmica, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal (DII), doença de Crohn, colite ulcerativa e pacientes com histórico de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou anti A síndrome fosfolipídica deve ser excluída devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); doses fisiológicas de reposição de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se =< 10 mg/dia de equivalentes de prednisona; um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitido
• Nenhuma outra malignidade anterior é permitida, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente, câncer cervical in situ, câncer de estágio I ou II adequadamente tratado do qual o paciente está em remissão completa ou qualquer outro câncer do qual o o paciente está livre da doença há pelo menos três anos