Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem metastasiertem Analkanalkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes zuvor behandeltes metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Analkanals haben
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß den Standardkriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) Version 1.1 haben, Computertomographie (CT)-Scans oder Magnetresonanztomographie (MRT) zur Beurteilung der messbaren Krankheit müssen innerhalb von 28 Tagen vor abgeschlossen worden sein Studie Drogeneinleitung
• Patienten müssen mit mindestens einer vorherigen systemischen Behandlung für unheilbares fortgeschrittenes oder metastasiertes SCCA des Analkanals behandelt worden sein; bei Patienten, die während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Radiochemotherapie bei einer Erkrankung im begrenzten Stadium neue metastatische Läsionen entwickeln, ist keine vorherige Behandlung der metastasierten Erkrankung erforderlich; Patienten, die eine Chemotherapie wegen unheilbarem fortgeschrittenem oder metastasiertem SCCA des Analkanals erhalten, müssen mindestens >= 28 Tage (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) nach Abschluss der Chemotherapie warten, bevor sie in dieser Studie eine Behandlung mit Nivolumab beginnen; Patienten, die sich einer palliativen Strahlentherapie an einer Tumorstelle unterziehen, müssen mindestens >= 28 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie warten, bevor sie in dieser Studie mit Nivolumab (Teil A und B) oder Nivolumab +/- Ipilimumab (Teil B) behandelt werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Leukozyten >= 2.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Vor der Aufnahme in die Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter über die Bedeutung einer Schwangerschaftsvermeidung während der Studienteilnahme und die möglichen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft aufgeklärt werden; der Proband muss eine Einverständniserklärung unterzeichnen, die diese Diskussion dokumentiert; die Auswirkungen von Nivolumab und Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen; Frauen im gebärfähigen Alter MÜSSEN innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) haben; die Mindestsensitivität des Schwangerschaftstests muss 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten betragen; Wenn der Schwangerschaftstest positiv ist, darf die Patientin kein Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab erhalten und darf nicht in die Studie aufgenommen werden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist; Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert
• WOCBP, die Nivolumab (Teile A+B) oder Nivolumab und Ipilimumab (Teil B) erhalten, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats einzuhalten; Männer, die Nivolumab (Teile A+B) oder Nivolumab und Ipilimumab (nur Teil B) erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten; diese Dauer wurde anhand der Obergrenze der Halbwertszeit für Nivolumab (25 Tage) berechnet und basiert auf der Protokollanforderung, dass WOCBP für 5 Halbwertszeiten plus 30 Tage verhütet und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, Verhütungsmittel anwenden 5 Halbwertszeiten plus 90 Tage
• Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie (oder der teilnehmende Partner) den behandelnden Arzt unverzüglich informieren; Wenn nach Beginn der Behandlung mit dem Prüfprodukt später festgestellt wird, dass eine Studienteilnehmerin schwanger ist oder zum Zeitpunkt der Exposition mit dem Prüfprodukt schwanger gewesen sein könnte, einschließlich während mindestens 6 Halbwertszeiten nach der Produktverabreichung, wird das Prüfprodukt dauerhaft behandelt auf angemessene Weise abgesetzt werden (z. B. Ausschleichen der Dosis, falls dies für die Sicherheit des Probanden erforderlich ist); der Prüfer muss BMS unverzüglich über dieses Ereignis informieren und die Schwangerschaft im Schwangerschaftsüberwachungsformular (kein Formular für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse [SUE]) vermerken; Erstinformationen über eine Schwangerschaft sind der BMS unverzüglich zu melden und die Ergebnisinformationen nach Bekanntwerden des Ergebnisses zu übermitteln; ausgefüllte Schwangerschaftsüberwachungsformulare müssen gemäß den SAE-Meldeverfahren an BMS weitergeleitet werden; Jede Schwangerschaft, die bei einer Partnerin eines männlichen Studienteilnehmers auftritt, sollte dem Sponsor gemeldet werden. Informationen zu dieser Schwangerschaft werden auf dem Schwangerschaftsüberwachungsformular gesammelt; protokollerforderliche Verfahren zum Studienabbruch und zur Nachsorge müssen an der Person durchgeführt werden, es sei denn, eine Schwangerschaft ist kontraindiziert (z. B. Röntgenuntersuchungen); Gegebenenfalls sollten andere geeignete Verfahren zur Schwangerschaftsnachsorge in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus muss der Prüfarzt Informationen über den Verlauf der Schwangerschaft, einschließlich perinataler und neonataler Ergebnisse, melden und nachverfolgen. Säuglinge sollten mindestens 8 Wochen lang beobachtet werden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Hirnmetastasen sind zulässig, wenn sie mit Strahlentherapie oder Operation angemessen behandelt wurden und mindestens drei Monate vor der Registrierung stabil waren; geeignete Probanden sollten neurologisch asymptomatisch sein; für mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Nivolumab gibt es keinen Hinweis auf eine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT); Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein
• Bereitschaft zur Bewertung der Herzfunktion einschließlich Elektrokardiographie (EKG) und Echokardiogramm (ECHO) Kardiogramm für alle Patienten mit einer Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) oder einem Risiko aufgrund einer zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung oder Exposition gegenüber kardiotoxischen Medikamenten, wie klinisch indiziert
• Alle Patienten müssen bereit sein, sich einem Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) zu unterziehen, wenn sie nicht innerhalb der letzten 6 Monate getestet wurden
• Wenn HIV+ positiv ist, können alle Patienten, die mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) infiziert sind, für die Studie in Frage kommen, vorausgesetzt, dass ihre CD4+-Zellzahl >= 300/uL beträgt; ihre Viruslast ist nicht nachweisbar; sie erhalten derzeit eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)
• Alle HIV+-Patienten werden von einem Spezialisten für Infektionskrankheiten betreut; wenn keine Beziehung zu einem Spezialisten für Infektionskrankheiten hergestellt wird, wird ein Spezialist für Infektionskrankheiten konsultiert; Aufzeichnungen aller Viruszahlen und peripheren T-Zellzahlen müssen an den Studienkoordinator gesendet werden, um diese Werte im Verlauf der Behandlung zu verfolgen
• Alle Patienten müssen bereit sein, sich für das Hepatitis-Screening testen zu lassen; Patienten, die mit dem Hepatitis-B-Virus und/oder dem Hepatitis-C-Virus koinfiziert sind, können in diese Studie aufgenommen werden, vorausgesetzt, ihre Leberfunktionstests bleiben innerhalb der oben aufgeführten Grenzen; Patienten müssen im Verlauf dieser Studie von einem Hepatologen überwacht werden

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen erholt haben (d. h. Grad > = 2 AE vorhanden); Eine palliative (begrenzte) Strahlentherapie ist zulässig, solange die Läsion, die für eine palliative Bestrahlung in Betracht gezogen wird, keine Zielläsion ist
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit einem Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-programmed cell death ligand 2 (PD-L2), Anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA- 4) Antikörper oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen
• Anamnestische allergische Reaktionen zurückzuführen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab (Teil A + B) und/oder Ipilimumab (Teil B)
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung erfordert, einschließlich chronisch verlängerter systemischer Kortikosteroide (definiert als Anwendung von Kortikosteroiden mit einer Dauer von einem Monat oder länger), sollten ausgeschlossen werden; dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankungen (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Anti -Phospholipid-Syndrom sollte wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Erkrankung ausgeschlossen werden
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) verwenden; physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn =< 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente; Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig
• Keine andere frühere bösartige Erkrankung ist zulässig, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, oder jeder andere Krebs, von dem die Der Patient ist seit mindestens drei Jahren krankheitsfrei