Warianty genetyczne u egipskich pacjentów otrzymujących HCQ (hydroksychlorochinę) (HCQ)

Środek przeciwmalaryczny, hydroksychlorochina, jest szeroko stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i tocznia rumieniowatego układowego.

Wśród chorób reumatycznych podstawową rolą HCQ jest leczenie objawów stawowych i skórnych tocznia rumieniowatego układowego (SLE) oraz leczenie łagodnego do średnio aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Jako kamień węgielny leczenia SLE, HCQ prowadzi do zmniejszenia ryzyka zaostrzenia choroby, jak również stanowi cenny dodatek w terapii toczniowego zapalenia nerek i jest stosunkowo bezpieczną opcją leczenia SLE podczas ciąży. zapobieganie zakrzepicy oraz zmniejszenie ryzyka trwałego uszkodzenia narządu. Korzystny wpływ HCQ na poziom lipidów i zmniejszenie ryzyka cukrzycy. Należy do triady „potrójnej terapii” w leczeniu RZS, stanowiąc ważny element postępowania terapeutycznego w czynnej chorobie. Inne mniej powszechne zastosowania HCQ obejmują leczenie reumatyzmu palindromicznego, zapalnych chorób skóry i zespołu przeciwciał antyfosfolipidowych ze względu na jego działanie przeciwzakrzepowe.

Toksyczność siatkówkowa spowodowana przez HCQ jest poważnym problemem okulistycznym. Ponieważ nawet po odstawieniu leku, poprawa wzroku jest niewielka lub żadna. Dodatkowo wykazano, że zwyrodnienie siatkówki spowodowane przez HCQ może nadal postępować. Z tego powodu zaleca się regularne badania przesiewowe w kierunku toksyczności siatkówkowej w celu wczesnego wykrycia retinopatii i przerwania terapii.

Dokładny mechanizm toksyczności HCQ i CQ pozostaje niejasny. Wcześniej wysunięto hipotezę, że toksyczność siatkówkowa wynika z wiązania HCQ i CQ z melaniną w nabłonku barwnikowym siatkówki (RPE), uszkadzając w ten sposób leżące nad nią fotoreceptory i ostatecznie powodując utratę wzroku. Czy główny efekt leków przeciwmalarycznych występuje na poziomie RPE W porównaniu z fotoreceptorami siatkówki była przedmiotem dyskusji, jednak wraz z udostępnieniem nowszej technologii obrazowania wczesna toksyczność siatkówki jest na ogół bezobjawowa, z subtelnymi zmianami pigmentacji dołka, które często nie są widoczne w rutynowym badaniu okulistycznym. W miarę postępu toksyczności można zauważyć klasyczną makulopatię „byczego oka”, reprezentującą pierścień depigmentacji paradołkowej RPE oszczędzającej centralny dołek. Progresja prowadzi do narastających upośledzeń wzroku, objawiających się objawowo pogorszeniem widzenia centralnego, widzeniem kolorów, widzeniem nocnym, trudnościami w czytaniu, mroczkami centralnymi, migającymi światłami i narastającymi ubytkami pola widzenia.

Enzymy cytochromu P450 (CYP) odgrywają główną rolę w metabolizmie leków. Pewne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w genach CYP mogą mieć duży wpływ na aktywność enzymu CYP. Polimorfizmy w genie cytochromu P450 mogą wpływać na stężenie we krwi.

HCQ jest metabolizowany do N-desetyloHCQ (DHCQ) w wątrobie poprzez szlak N-desetylacji. W tej reakcji pośredniczą izoformy CYP 2D6, 3A4, 3A5 i 2C8.

niektórzy pacjenci mają genetyczną predyspozycję do toksyczności HCQ (np. z powodu nieprawidłowości w genie ABCA4). Jednak w 2015 roku zaproponowano polimorfizmy ABCA4, które mogłyby być środkiem ochronnym. Który nie był wcześniej badany wśród populacji egipskiej