Spersonalizowana szczepionka przeciwnowotworowa z neoantygenem u nieleczonych, bezobjawowych pacjentów z niezmutowaną PBL IGHV.

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie PBL zgodnie z kryteriami IWCLL 2018
• CLL pacjenta musi mieć niezmutowany gen regionu zmiennego łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IGHV), zdefiniowany jako < 2% mutacji w porównaniu z linią zarodkową.
• Pacjent nie mógł mieć historii terapii ukierunkowanej na PBL ze względu na spełnienie kryteriów IWCLL 2018; brak aktualnych wskazań do leczenia według kryteriów iwCLL 2018; i w opinii prowadzącego badanie nie będzie wymagać leczenia ukierunkowanego na PBL w ciągu następnych 6 miesięcy.
• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę (bezwzględna liczba limfocytów > 10K/ul lub całkowita liczba białych krwinek ≥ 20K/ul krwi obwodowej).
• Pacjent musi mieć co najmniej dwa inne bezwzględne liczby limfocytów (ALC) mierzone od czasu rozpoznania PBL, które są oddalone od siebie o co najmniej 2 tygodnie i co najmniej 2 miesiące przed pomiarem użytym do początkowej rejestracji.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instytucjonalna górna granica normy
  • bezwzględna liczba neutrofili ≥1000 komórek/μl
• Wpływ szczepionki NeoVax i poli-ICLC na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (minimalna czułość 25 IU/l lub odpowiednik HCG) przed przystąpieniem do badania iw ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Obowiązkiem badacza jest powtórzenie testu ciążowego w przypadku opóźnienia rozpoczęcia leczenia.
• Pacjentki włączone do badania, które nie są wolne od miesiączki przez ponad 2 lata, po histerektomii/wycięciu jajników lub sterylizowane chirurgicznie, muszą być chętne do stosowania 2 odpowiednich metod barierowych lub metody mechanicznej plus hormonalnej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub do powstrzymania się od aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty od 1 do 4 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii. Zatwierdzone metody antykoncepcji obejmują na przykład; wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy dla mężczyzn lub prezerwatywy dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym. Same środki plemnikobójcze nie są akceptowalną metodą antykoncepcji.
• Pacjent wyraża zgodę na przesłanie próbek guza (z krwi obwodowej) i prawidłowej tkanki (ze śliny) do pełnego sekwencjonowania egzomu i transkryptomu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Można zaprojektować co najmniej 7 peptydów immunizujących.
• Kontynuuj spełnianie kryteriów włączenia i wykluczenia w celu rejestracji w badaniu przesiewowym.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia CLL, która spełniała kryteria leczenia IW-CLL, w tym chemioterapia, terapie celowane (np. antagonizujące sygnalizację receptora limfocytów B) lub immunoterapię (w tym między innymi przeciwciała monoklonalne); lub radioterapii lub terapii hormonalnej w ciągu ostatnich 2 lat od rejestracji skriningowej.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Przebyty przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych
• Jednoczesna terapia lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi; przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Wcześniejsza historia stosowania kortykosteroidów jest akceptowalna. Stosowanie kortykosteroidów po wstępnej rejestracji jest dopuszczalne, jeśli zmniejsza się je co najmniej na tydzień przed podaniem preparatu NeoVax.
• Stosowanie nieonkologicznej terapii szczepionkowej w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 2 tygodni od podania szczepionki NeoVax.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych jakiejkolwiek terapii szczepionkowej w celu zapobiegania chorobom zakaźnym.
• Uczestnicy, którzy nigdy nie otrzymali szczepionki przeciw tężcowi.
• Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub stany immunosupresyjne, z wyjątkiem bielactwa, cukrzycy typu 1, resztkowej niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym wymagającej hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego.
• Niekontrolowana autoimmunologiczna cytopenia.
• Brak węzła chłonnego > 5 cm w tomografii komputerowej (mierzony jako oś długa).
• Del (17p) metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ w ≥ 10% analizowanych komórek CLL
• Każda udokumentowana transformacja PBL (tj. zespół Richtera).
• Czas podwojenia liczby limfocytów (LDT) < 6 miesięcy u pacjentów z WBC > 30 000/ul. Czynniki przyczyniające się do limfocytozy inne niż PBL (np. infekcje) należy wykluczyć przy obliczaniu LDT1.
• Poziom immunoglobulin w surowicy <400 mg/dl lub obecnie wymagające przewlekłego dożylnego podawania immunoglobuliny G (IVIG)
• Znane przewlekłe zakażenia wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu B lub C (patrz Kalendarz badań w części 10, aby zapoznać się z testami przesiewowymi).
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca.
• Każdy podstawowy stan medyczny, stan psychiczny lub sytuacja społeczna, które w opinii badacza mogłyby zagrozić administrowaniu badaniem zgodnie z protokołem lub zagrozić ocenie AE.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ spersonalizowane peptydy neoantygenowe i poli-ICLC są czynnikami o nieznanym ryzyku dla rozwijającego się płodu. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki spersonalizowanymi peptydami neoantygenowymi i poli-ICLC, kobiety karmiące piersią są wykluczone z tego badania.
• Osoby z wywiadem inwazyjnego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: a) osoby z wywiadem inwazyjnego nowotworu złośliwego kwalifikują się, jeśli nie chorowały przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrót tego nowotworu; b) kwalifikują się osoby z następującymi nowotworami, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone: rak in situ piersi, jamy ustnej lub szyjki macicy oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; c) osoby z rakiem gruczołu krokowego leczone z aktywnym nadzorem, co do którego nie oczekuje się ograniczenia przeżycia do <10 lat.
• Uczestnicy ze stwierdzonym zajęciem OUN powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do poli-ICLC.
• Uczestnicy HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się, ponieważ ocena immunologicznych punktów końcowych może być zakłócona wywołanymi przez HIV zmianami statusu immunologicznego i funkcji pacjenta. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane