NeoVax z niwolumabem u pacjentów z rakiem jajnika

Kryteria przyjęcia:

• Diagnostyka nabłonkowego raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej lub jajowodu. Dozwolone są histologie surowicze o wysokim stopniu złośliwości, endometrioidalne o wysokim stopniu złośliwości, jasnokomórkowe i mięsaki rakowe (mięsaki rakowe tylko z komponentą nabłonka surowiczego o wysokim stopniu złośliwości). Histologie niskiego stopnia i histologia śluzowa są niedozwolone.
• Uczestników należy zaklasyfikować do jednej z dwóch kohort:
• Kohorta A: Pacjenci z nowo rozpoznanym nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej w stadium IIIC lub IV, u których planuje się chemioterapię neoadjuwantową. Pacjenci muszą być kandydatami do chemioterapii opartej na platynie i wcześniej nieleczeni. W momencie wyrażenia zgody przed badaniem przesiewowym pacjenci muszą mieć chorobę, która jest podatna na biopsję i jest zgodna oraz może być bezpiecznie poddana biopsji.
• Kohorta B: Pacjenci z nawrotowym (tylko pierwszym nawrotem) nabłonkowym rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub jajowodu z chorobą platynowrażliwą, zdefiniowaną jako progresja choroby większa lub równa 6 miesięcy, ale nie więcej niż 18 miesięcy po zakończeniu przyjmowania ostatniej dawki platyny pierwszego rzutu chemoterapia. Dozwolona jest wcześniejsza terapia hormonalna, ale nie jest dozwolona żadna inna terapia nawrotu, w tym chemioterapia, terapia celowana ani terapia antyangiogenna. Dozwolona jest terapia podtrzymująca po chemioterapii pierwszego rzutu. W momencie wyrażenia zgody przed badaniem przesiewowym pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST 1.1 oraz chorobę, która jest podatna na biopsję i jest akceptowalna oraz może być bezpiecznie poddana biopsji.
• Status wydajności Wschodniej Grupy Spółdzielczej (ECOG) ≤2 (zob. Załącznik A)
• Wiek ≥18 lat

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego:

  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Białe krwinki (WBC) > 2x109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy lub moczu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku {tj. 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) plus czas potrzebny badanemu lekowi na około pięć okresów półtrwania}.

Pacjenci, którzy nie mogą zajść w ciążę, to pacjenci spełniający co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• przeszły udokumentowaną histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników;
• Mieć medycznie potwierdzoną niewydolność jajników; lub
• Osiągnięty stan pomenopauzalny, definiowany następująco: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej; stan może być potwierdzony poprzez oznaczenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy, potwierdzające stan pomenopauzalny

Kryteria wyłączenia:

• Guzy nienabłonkowe lub guzy jajnika o niskim potencjale złośliwości (tj. guzy graniczne)
• Histologie śluzowe lub o niskim stopniu złośliwości (tj. surowiczy lub endometrioidalny o niskim stopniu złośliwości)
• Pacjenci z kohorty A i B, którzy podpisali formularz zgody na wstępne badanie przesiewowe, a następnie, zdaniem badacza, osiągnęli progresję po 3 lub 4 cyklach chemioterapii opartej na związkach platyny, nie kwalifikują się do części terapeutycznej badania i żadna szczepionka nie zostanie wyprodukowana
• Wcześniejsza immunoterapia IL-2, IFN-α lub anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antygen 4 związany z cytotoksycznymi limfocytami T (anty-CTLA-4) przeciwciało (w tym ipilimumab) lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego
• Poważny zabieg chirurgiczny (inny niż zabieg zmniejszający objętość raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej lub jajowodu) z jakiegokolwiek powodu w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem szczepienia i/lub niepełnego wyzdrowienia po zabiegu chirurgicznym
• Znane przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych ze względu na ich złe rokowanie i ponieważ u pacjentów często rozwijają się postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany.
• Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna (znana lub podejrzewana). Dopuszczalne są wyjątki w przypadku bielactwa nabytego, cukrzycy typu I, resztkowej niedoczynności tarczycy spowodowanej stanem autoimmunologicznym wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego lub stanów, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Cierpią na stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (niwolumabu). Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy (≤ 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu) są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), aktywne przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, choroby zagrażające życiu niezwiązane z rakiem lub jakakolwiek poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby zakłócić udział w tym badaniu.
• Znana alergia na anatoksynę tężcową
• Mieć niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcję wymagającą leczenia, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca.
• Mieć jakikolwiek podstawowy stan medyczny, stan psychiczny lub sytuację społeczną, które w opinii badacza mogłyby zagrozić administrowaniu badaniem zgodnie z protokołem lub zagrozić ocenie zdarzeń niepożądanych.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab, spersonalizowane peptydy neoantygenowe i poli-ICLC są czynnikami o nieznanym ryzyku dla rozwijającego się płodu.
• Kobiety karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki niwolumabem, spersonalizowanymi peptydami neoantygenowymi i poli-ICLC.
• Mają historię inwazyjnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących okoliczności: osoby z wywiadem inwazyjnego nowotworu złośliwego kwalifikują się, jeśli nie chorowały przez co najmniej 2 lata lub zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu złośliwość; osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zdiagnozowano i leczono raka in situ piersi, jamy ustnej lub szyjki macicy, zlokalizowanego raka prostaty, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych