Użyteczność kliniczna sekwencjonowania całego egzomu u dzieci

Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) zmienia paradygmat klinicznych testów genetycznych. W przeciwieństwie do wysoce ukierunkowanych testów pojedynczego genu, NGS umożliwia badanie paneli genów, egzomu i całego genomu. W obliczu szerokiego wachlarza dostępnych obecnie badań molekularnych, lekarze zlecający stają przed dylematem wyboru najlepszego narzędzia diagnostycznego dla pacjentów z podejrzeniem chorób genetycznych. Testy pojedynczego genu są często najbardziej odpowiednie w przypadku stanów o charakterystycznych cechach klinicznych i minimalnej heterogeniczności locus. Testy panelu genów oparte na NGS, które można uzupełnić analizą mikromacierzy chromosomowych (CMA) i innymi metodami pomocniczymi, zapewniają kompleksowe i wykonalne podejście do dobrze udokumentowanych, ale genetycznie heterogenicznych zaburzeń. Sekwencjonowanie całego egzomu (WES) i sekwencjonowanie całego genomu (WGS) mają tę zaletę, że umożliwiają równoległe badanie większości genów w ludzkim genomie. Dla niektórych metoda WES jest preferowana w stosunku do wcześniej stosowanych metod ze względu na wyższą wydajność diagnostyczną, krótszy czas do postawienia diagnozy i lepszą efektywność kosztową.

Możliwość badania egzomu otwiera zarówno nowe możliwości, jak i nowe wyzwania. Na przykład wszystkie regiony kodujące znanych genów muszą zostać przeanalizowane podczas stosowania WES do niezdiagnozowanych przypadków z niejasnymi wzorami dziedziczenia. Obecne ograniczenia możliwości interpretacji wariantów i trafności klinicznej rodzą pytania o przydatność kliniczną WES jako samodzielnego lub pierwszego wyboru testu diagnostycznego. Dodatkowe wyzwania obejmują poradnictwo przed i po teście z odpowiednią i solidną świadomą zgodą, konfigurację i walidację analizy bioinformatycznej, interpretację i klasyfikację wariantów, potrzebę zasad i protokołów dotyczących wykrywania i zgłaszania drugorzędnych ustaleń niezwiązanych z prezentowanym wskazaniem, wymóg za walidację wyników WES, zapewnienie zgodności ze standardami kontroli jakości, przechowywanie i dostępność danych oraz kwestie zwrotu kosztów.

Wprowadzenie WES do pediatrycznej opieki klinicznej nad niedostatecznie reprezentowanymi populacjami wiąże się z dodatkowymi problemami i kwestiami dotyczącymi zakresu płatności, dostępu i standardów opieki. Oprócz samej złożoności testu i jego wyników, klinicyści i systemy opieki zdrowotnej muszą wziąć pod uwagę wiele kwestii, w tym: ubezpieczenie prywatne i publiczne; różnice językowe i kulturowe oraz ich konsekwencje dla poradnictwa genetycznego i relacji lekarz-pacjent; możliwość dostępu do dalszych badań i opieki klinicznej; oraz możliwość dostępu do odpowiedniego leczenia i usług. Te i inne kwestie będą miały wpływ nie tylko na podejmowanie przez pacjentów decyzji dotyczących WES, ale także na ich potrzeby po teście w zakresie obserwacji pacjentów. Znaczenie systematycznej oceny przydatności klinicznej NGS ma kluczowe znaczenie dla określenia, w jakich kontekstach klinicznych i związanych z opieką zdrowotną WES będzie przydatna, oraz dla rozpoczęcia badań nad tymi kwestiami.