Klinisk nytta av pediatrisk helexomsekvensering

Nästa generations sekvensering (NGS) förändrar paradigmet för kliniska genetiska tester. Till skillnad från mycket fokuserade enkelgen-tester tillåter NGS en att undersöka genpaneler, exomet och hela genomet. Med det breda utbudet av molekylära tester som nu finns tillgängliga, står beställande läkare inför gåtan att välja det bästa diagnostiska verktyget för patienter med misstänkta genetiska tillstånd. En-gen-testning är ofta mest lämplig för tillstånd med distinkta kliniska egenskaper och minimal locus heterogenitet. NGS-baserad genpaneltestning, som kan kompletteras med kromosomal mikroarrayanalys (CMA) och andra kompletterande metoder, ger en omfattande och genomförbar metod för väldokumenterade men genetiskt heterogena sjukdomar. Hela exomsekvensering (WES) och helgenomsekvensering (WGS) har fördelen av att möjliggöra parallell förfrågning av de flesta av generna i det mänskliga genomet. För vissa är WES att föredra framför tidigare använda metoder på grund av högre diagnostiskt utbyte, kortare tid till diagnos och förbättrad kostnadseffektivitet.

Förmågan att överblicka exomet öppnar både nya möjligheter och nya utmaningar. Till exempel måste alla kodande regioner av kända gener analyseras när WES tillämpas på odiagnostiserade fall med oklara arvsmönster. Aktuella begränsningar för varianttolkningsförmåga och klinisk validitet väcker frågor om den kliniska användbarheten av WES som antingen ett fristående eller ett diagnostiskt förstavalstest. Ytterligare utmaningar inkluderar rådgivning före och efter test med lämpligt och robust informerat samtycke, bioinformatikanalysuppställning och validering, varianttolkning och klassificering, behovet av policyer och protokoll för upptäckt och rapportering av sekundära fynd som inte är relaterade till den presenterande indikationen, ett krav för validering av WES-resultat, försäkran om överensstämmelse med kvalitetskontrollstandarder, datalagring och tillgänglighet samt ersättningsfrågor.

Att introducera WES i pediatrisk klinisk vård av underrepresenterade populationer väcker ytterligare frågor och överväganden om betalningstäckning, tillgång och vårdstandarder. Utöver den rena komplexiteten hos testet och dess resultat, måste läkare och hälsosystem ta upp många överväganden, inklusive: privat och offentlig försäkring; språk- och kulturskillnader och deras konsekvenser för genetisk rådgivning och relationer mellan läkare och patient; förmåga att få tillgång till uppföljningstestning och klinisk vård; och förmåga att få tillgång till lämplig behandling och tjänster. Dessa frågor och andra kommer att påverka inte bara patienters beslutsfattande angående WES, utan även deras behov av patientuppföljning efter testet. Vikten av att systematiskt utvärdera den kliniska användbarheten av NGS är avgörande för att avgöra i vilka kliniska och hälsovårdssammanhang WES kommer att vara användbart och för att påbörja forskning om dessa överväganden.