Utilità clinica del sequenziamento dell'intero esoma pediatrico

Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) sta cambiando il paradigma dei test genetici clinici. A differenza dei test su singolo gene altamente focalizzati, NGS consente di esaminare i pannelli genici, l'esoma e l'intero genoma. Con l'ampia gamma di test molecolari ora disponibili, i medici ordinanti devono affrontare l'enigma di selezionare il miglior strumento diagnostico per i pazienti con sospette condizioni genetiche. Il test del singolo gene è spesso più appropriato per condizioni con caratteristiche cliniche distintive e minima eterogeneità del locus. Il test del pannello genetico basato su NGS, che può essere integrato con l'analisi dei microarray cromosomici (CMA) e altri metodi ausiliari, fornisce un approccio completo e fattibile per disturbi ben documentati ma geneticamente eterogenei. Il sequenziamento dell'intero esoma (WES) e il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) hanno il vantaggio di consentire l'interrogazione parallela della maggior parte dei geni nel genoma umano. Per alcuni, WES è preferibile ai metodi utilizzati in precedenza a causa della maggiore resa diagnostica, del tempo più breve per la diagnosi e della migliore efficienza in termini di costi.

La capacità di esaminare l'esoma apre sia nuove opportunità che nuove sfide. Ad esempio, tutte le regioni codificanti di geni noti devono essere analizzate quando si applica WES a casi non diagnosticati con modelli di ereditarietà poco chiari. Le attuali limitazioni alle capacità di interpretazione delle varianti e alla validità clinica sollevano interrogativi sull'utilità clinica del WES come test diagnostico autonomo o di prima scelta. Ulteriori sfide includono la consulenza pre e post test con un consenso informato appropriato e solido, l'impostazione e la convalida dell'analisi bioinformatica, l'interpretazione e la classificazione delle varianti, la necessità di politiche e protocolli riguardanti la scoperta e la segnalazione di risultati secondari non correlati all'indicazione di presentazione, un requisito per la convalida dei risultati WES, la garanzia della conformità agli standard di controllo della qualità, l'archiviazione e l'accessibilità dei dati e le questioni relative ai rimborsi.

L'introduzione di WES nell'assistenza clinica pediatrica delle popolazioni sottorappresentate solleva ulteriori questioni e considerazioni sulla copertura dei pagamenti, l'accesso e gli standard di assistenza. Al di là della pura complessità del test e dei suoi risultati, i medici e i sistemi sanitari devono affrontare numerose considerazioni, tra cui: copertura assicurativa pubblica e privata; differenze linguistiche e culturali e loro implicazioni per la consulenza genetica e le relazioni clinico-paziente; capacità di accedere ai test di follow-up e alle cure cliniche; e la capacità di accedere a cure e servizi adeguati. Questi problemi e altri influenzeranno non solo il processo decisionale dei pazienti in merito al WES, ma anche le loro esigenze post-test per il follow-up del paziente. L'importanza di valutare sistematicamente l'utilità clinica di NGS è fondamentale per determinare in quali contesti clinici e sanitari WES sarà utile e per iniziare la ricerca su queste considerazioni.