RFA kontra SBRT dla nawracającego małego HCC

Częstość nawrotów raka wątrobowokomórkowego (HCC) po resekcji wynosi aż 65,0%-83,7%. Nawrót HCC jest najważniejszym czynnikiem wpływającym na rokowanie. Rozsądne i skuteczne leczenie nawracającej zmiany może znacznie poprawić długoterminową skuteczność leczenia HCC. Resekcja jest preferowanym sposobem leczenia nawracającego HCC. Mimo postępu w chirurgii wątroby w ostatnich latach, zmiana budowy anatomicznej po pierwszej operacji, zmniejszenie objętości wątroby i nawracające zmiany w większości o wieloośrodkowym pochodzeniu prowadzą do niskiego odsetka resekcji, trudnej operacji, wysokiego ryzyka, wielu powikłania i wysoki odsetek nawrotów operacji resekcji. Transplantacja ratunkowa wątroby jest trudna do szerokiego zastosowania ze względu na brak dawców i inne problemy.

Ablacja miejscowa, reprezentowana przez ablację prądem o częstotliwości radiowej (RFA), jest trzecią główną metodą leczenia raka wątroby po chirurgicznej resekcji i przezcewnikowej chemoembolizacji tętniczej (TACE). Wiele badań przeprowadzonych przez nas oraz uczonych krajowych i zagranicznych wykazało, że długoterminowa skuteczność RFA w leczeniu małego HCC jest zbliżona do resekcji chirurgicznej, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 50%-60%. Dlatego wiele międzynarodowych wytycznych zaleca RFA jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku małego HCC. Nawrotowa zmiana jest zwykle wykrywana, gdy jest mała i jest najlepszym wskazaniem do RFA. Nasze poprzednie badanie wykazało, że w przypadku nawracającego małego HCC (≤5 cm), RFA ma skuteczność równoważną ponownemu wycięciu, z zaletami małego urazu, szybkiego powrotu do zdrowia, niskich kosztów i wysokiej jakości życia.

Wraz z rozwojem aparatury do radioterapii i technologii precyzyjnego obrazowania, a zwłaszcza pojawieniem się radioterapii stereotaktycznej (SBRT), wzrasta ranga radioterapii w leczeniu HCC. SBRT definiuje się jako zastosowanie technologii napromieniania zewnętrznego, które dzieli się na kilka frakcji, a wysoka dawka radioterapii jest precyzyjnie dostarczana do guza. W rezultacie guz jest poddawany działaniu wysokiej dawki, a normalna tkanka wokół guza jest narażona na stosunkowo niską dawkę. W porównaniu z konwencjonalną radioterapią frakcjonowaną (CRT), SBRT charakteryzowała się krótszymi czasami segmentacji (1 do 6 F), wyższymi dawkami frakcyjnymi (5 do 20 Gy) i bardziej stromymi gradientami na krawędzi obszaru docelowego, dzięki czemu ma silniejszy efekt biologiczny. Tymczasem SBRT może również lepiej chronić normalne narządy, zwłaszcza w przypadku radioterapii mniejszych guzów. Liczne badania kliniczne i metaanalizy wykazały, że SBRT przewyższa tradycyjną CRT w leczeniu HCC, a skutki uboczne są mniejsze w ostrej fazie. SBRT stała się technologią głównego nurtu HCC i została zalecona jako rutynowe miejscowe leczenie HCC przez wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i wytyczne NCI dotyczące radioterapii.

Zarówno RFA, jak i SBRT zostały zalecane przez wytyczne NCCN jako rutynowe miejscowe leczenie raka wątroby. Są również szeroko stosowane w leczeniu raka wątroby, a ich skuteczność terapeutyczna i bezpieczeństwo zostały powszechnie zatwierdzone. Jednak nadal nie wiadomo, które leczenie nawracającego małego HCC jest lepsze. Celem tego projektu jest przeprowadzenie prospektywnego, otwartego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego nad RFA w porównaniu z SBRT w leczeniu nawrotowego małego HCC (1-2 zmiany, suma średnic ≤ 5,0 cm). Pierwszorzędowym punktem końcowym jest 2-letnie przeżycie wolne od miejscowej progresji choroby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują 1-, 2-, 3- przeżycie wolne od progresji, całkowity wskaźnik przeżycia, odsetek kontroli miejscowej i odsetek powikłań. Analiza warstwowa zostanie również przeprowadzona zgodnie z Sumą średnicy guza (≤2,0 cm; 2,1- 5,0 cm). Wyniki tych badań pomogą w dalszej poprawie długoterminowej skuteczności leczenia HCC i ustaleniu racjonalnego i skutecznego modelu leczenia HCC.

Pacjenci włączeni do tej ścieżki klinicznej otrzymywali SBRT lub RFA w zależności od przydziału randomizacji.

W grupie SBRT leczenie przebiega według poniższego protokołu. Unieruchomienie: Pacjenci unieruchamiani są workami próżniowymi lub styropianem w pozycji leżącej z rękami uniesionymi nad głowę. Skanowanie 4-wymiarowej tomografii komputerowej (4DCT): przed symulacją przeprowadzany jest prosty trening oddechowy, aby pacjent mógł spokojnie i równomiernie oddychać. Plastikowe pudełko z odblaskowym znacznikiem umieszcza się na przedniej powierzchni brzucha pacjenta, gdzie amplituda oddechów jest stosunkowo duża, mniej więcej w połowie odległości między wyrostkiem mieczykowatym a pępkiem. Ruch znacznika jest rejestrowany przez kamerę termowizyjną, która jest przetwarzana przez oprogramowanie komputerowe na krzywą oddychania. Po ustabilizowaniu się krzywej oddychania dane CT różnych faz oddechowych są zbierane przez 4DCT w osiowym trybie filmowym. Obszar skanowania CT: od 3-4 cm powyżej przepony do 4. kręgu lędźwiowego. Kontrast dożylny podaje się podczas badania TK, a grubość plastra wynosi 3,0 mm. Po zeskanowaniu 4DCT obrazy są sortowane przez oprogramowanie na 10 faz. Każdy cykl oddechowy jest podzielony na 10 faz oddechowych. Określenie docelowych objętości i zagrożonych narządów: Całkowita objętość guza (GTV) i zagrożonych narządów (OAR) są obrysowane na obrazie 20% CT (w połowie wydechu). Następnie GTV jest rejestrowany w innych fazach oddychania skanu 4DCT przez fizyka przy użyciu autosegmentacji opartej na Atlasie (ABAS, Electa CMS), a objętości docelowe są modyfikowane i potwierdzane przez radiologa onkologa przy użyciu standardowych ustawień okna/poziomu. GTV definiuje się jako zmianę wewnątrzwątrobową na obrazach. Wewnętrzna objętość docelowa (ITV) jest zdefiniowana jako łączna objętość GTV w 10 fazach oddechowych. Planowana objętość docelowa (PTV) jest generowana przez dodanie 6-milimetrowego marginesu do ITV. Wiosła obejmują wątrobę, nerki, żołądek, jelito cienkie i rdzeń kręgowy. Normalną objętość wątroby definiuje się jako całą wątrobę minus GTV. Planowanie leczenia: Plan terapii łukiem modulowanym objętościowo (VMAT) jest tworzony na podstawie obrazu 20% CT przy użyciu algorytmu optymalizacji opartego na połączeniu funkcji kosztu radiobiologicznego i fizycznego. Algorytm Monte Carlo (MC) jest wykonywany w procesie optymalizacji i prowadzony jest pojedynczy łuk. Ocena dozymetryczna: dla PTV, 95% ≥95%, maks. < 110%, min. >90%. W przypadku OAR dawka średnia dla prawidłowej wątroby (MDTNL) < 13 Gy, 15 Gy dla wątroby < 35%; średnia dawka dla nerek

Jeśli chodzi o grupę RFA, przed leczeniem u wszystkich pacjentów wykonano ultrasonografię ze wzmocnieniem kontrastowym (CEUS). RFA przeprowadza się w znieczuleniu dożylnym/zewnątrzoponowym/ogólnym, pod kontrolą CT lub ultrasonografii B, metodą przezskórną lub laparoskopową, o ile jak to możliwe. Zakres ablacji wymaga całkowitego pokrycia guza i ma pewien „bezpieczny margines”. CT/MRI/sonografia zostanie wykonana 1 miesiąc po RFA. Jeśli po leczeniu zostanie znaleziony resztkowy guz, RFA zostanie przeprowadzona ponownie. Jeśli po dwóch lub więcej zabiegach RFA nadal pozostają pozostałości guza, leczenie RFA zostanie uznane za niepowodzenie i zatrzymane. Po miejscowej progresji guza rozważa się leczenie chirurgiczne lub inne metody leczenia w zależności od konkretnego stanu.

Oczekuje się, że badanie to zakończy się w ciągu 2 lat i będzie kontynuowane przez 2 lata. Podstawową analizę przeprowadza się w populacji, która ma być leczona. Krzywe Kaplana-Meiera zostaną wykorzystane do opisania czasu przeżycia pacjenta bez nawrotu miejscowego i obliczone zostaną odpowiednie daty statystyczne, takie jak mediana czasu przeżycia wolnego od miejscowej progresji choroby (LPFS) i obustronny 95% przedział poufności (CI). W analizie wtórnej wykorzystano test hipotez i dwustronne 95% przedziały ufności w celu porównania czasu pierwszego nawrotu miejscowego. Krzywe Kaplana-Meiera zostaną również wykorzystane do opisania postępu choroby pacjenta i obliczenia odpowiednich danych statystycznych, takich jak mediana przeżycia całkowitego (OS) i obustronne 95% przedziały ufności. Oceny bezpieczeństwa zostaną również przeprowadzone poprzez porównanie zdarzeń niepożądanych w dwóch grupach pacjentów.