Opracowanie narzędzia prognostycznego do stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z udarem niedokrwiennym

Tło i uzasadnienie Pacjenci z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową są narażeni na bardzo wysokie ryzyko nawracających incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności1. Niemniej jednak w tej grupie bardzo wysokiego ryzyka istnieje znaczna zmienność podstawowego ryzyka, przy czym niektórzy pacjenci znajdują się na skraju spektrum2,3.

Identyfikacja tych pacjentów ma ogromne znaczenie, ponieważ może mieć wpływ na strategie postępowania, takie jak priorytetowe traktowanie strategii kosztownych, takich jak inhibitory PCSK9 i agresywne leczenie modyfikowalnych czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie tętnicze i dyslipidemia. Udoskonalona stratyfikacja ryzyka może również kierować decyzjami terapeutycznymi w sytuacjach, w których równowaga między spodziewaną korzyścią a ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych jest na granicy, jak u pacjentów z dużym ryzykiem krwawienia, którzy wymagają agresywnego leczenia przeciwzakrzepowego lub u pacjentów z krwawieniem wewnątrzczaszkowym i wskazaniem do leczenia przeciwzakrzepowego4 . Ponadto może pozwolić zidentyfikować tych pacjentów, którzy mogą odnieść większe korzyści z intensywnego harmonogramu obserwacji. Wreszcie, ulepszona stratyfikacja ryzyka może mieć pozytywny wpływ na motywację pacjenta do przestrzegania strategii profilaktyki wtórnej.

Identyfikacja pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia wtórnych incydentów naczyniowych po udarze niedokrwiennym jest trudna, ponieważ udar mózgu jest etiologicznie niejednorodnym zespołem, który może być spowodowany różnorodnym zestawem odrębnych patofizjologicznie chorób, takich jak migotanie przedsionków (AF), choroba małych naczyń, miażdżyca tętnic i inne5.

Wykazano, że ocena CHA2DS2VASc pozwala przewidywać długoterminowe wyniki udaru mózgu u pacjentów z udarem niedokrwiennym, zarówno z AF6-8, jak i bez.

Skala Essen Stroke Risk (ESRS) pochodzi od pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu w badaniu CAPRIE i wykazano, że stratyfikuje roczne ryzyko nawrotu udaru mózgu lub poważnych incydentów naczyniowych9.

Jednak wydajność dyskryminacyjna obu wyników u pacjentów z udarem niedokrwiennym była niewielka (statystyka c około 0,55 dla nawrotu udaru w ciągu jednego roku i incydentów sercowo-naczyniowych) i do zastosowań klinicznych wymagane są dalsze udoskonalenia10.

Ostatnio w badaniu TRA2°P-TIMI50 opracowano narzędzie do stratyfikacji ryzyka wśród pacjentów otrzymujących placebo ze stabilną chorobą niedokrwienną serca i przebytym zawałem mięśnia sercowego (MI)11. Ten wynik jest schematem opartym na liczbach całkowitych, który składa się z 9 łatwych do oceny parametrów klinicznych (wiek, cukrzyca, nadciśnienie, palenie tytoniu, choroba tętnic obwodowych, przebyty udar, poprzednie pomostowanie wieńcowe, niewydolność serca i dysfunkcja nerek) i wykazuje silną stopniową zależność z częstością złożonego wyniku zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru niedokrwiennego mózgu, a także poszczególnych jego składowych11.

Udar mózgu i choroba niedokrwienna serca mają wiele wspólnych czynników ryzyka, a badania INTERHEART i INTERSTROKE wykazały, że 9 lub 10 wspólnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego odpowiada za >90% MI lub udaru12-14. W tym kontekście wprowadzono kilka modeli stratyfikacji ryzyka w celu przewidywania ogólnego ryzyka sercowo-naczyniowego (a nie jego składowych, takich jak zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu), głównie w populacji ogólnej na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej15-18. W tym kontekście można postawić hipotezę, że działanie prognostyczne wyniku TRA2°P u pacjentów z przebytym MI można rozszerzyć również na pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu. Jednak wynik TRA2°P był mniej dokładny w naszej kohorcie pacjentów z udarem niedokrwiennym w porównaniu z kohortą pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego w oryginalnej publikacji, ze statystyką c wynoszącą odpowiednio 0,57 i 0,67 (dane niepublikowane).

Staje się oczywiste, że obecnie dostępne schematy przewidywania ogólnego ryzyka naczyniowego u pacjentów z udarem niedokrwiennym nie zapewniają wiarygodnej prognozy, którą można by uwzględnić w decyzjach dotyczących postępowania.

Cel i implikacje badania Celem badania jest opracowanie narzędzia prognostycznego do stratyfikacji ryzyka poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów z udarem niedokrwiennym, niezależnie od etiologii lub mechanizmu patofizjologicznego.

MACE zostanie zdefiniowany jako połączenie udaru mózgu niezakończonego zgonem, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych podczas obserwacji pacjenta. Ocenimy czas do zdarzenia od uderzenia indeksu. Ponadto ocenimy również zdarzenia wielokrotne, tj. zdarzenia następujące po pierwszym zdarzeniu końcowym. Udar zostanie zdefiniowany jako ostry epizod dysfunkcji neurologicznej spowodowany ogniskowym lub globalnym uszkodzeniem naczyń mózgowych i obejmuje udar niedokrwienny, udar krwotoczny i nieokreślony udar. Obejmuje to udary śmiertelne i niezakończone zgonem. W przypadku ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych w czasie krótszym niż 24 godziny, udar wymaga neuroobrazowania w celu wykazania ostrego niedokrwienia mózgu (tj. przemijający atak niedokrwienny z pozytywnym neuroobrazowaniem).

Zawał mięśnia sercowego zostanie zdefiniowany jako dowód martwicy mięśnia sercowego w warunkach klinicznych odpowiadających ostremu niedokrwieniu mięśnia sercowego. Rozpoznanie zawału serca wymaga połączenia dowodów martwicy mięśnia sercowego (albo zmian w biomarkerach sercowych, albo patologicznych wyników sekcji zwłok) oraz informacji potwierdzających pochodzących z obrazu klinicznego, zmian elektrokardiograficznych lub wyników obrazowania mięśnia sercowego lub tętnic wieńcowych. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych obejmuje zgon z powodu udaru, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca lub wstrząsu kardiogennego, nagły zgon lub jakikolwiek inny zgon z innych przyczyn sercowo-naczyniowych. Ponadto uwzględniona zostanie śmierć z powodu krwotoku.

Ocenimy działanie (np. jego czułość, swoistość, dokładność, dodatnią wartość predykcyjną i ujemną wartość predykcyjną) różnych wartości granicznych wymagań zgodności wyniku dla określonych warunków klinicznych.

Opracowanie dobrze zaprojektowanego narzędzia prognostycznego do stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu może pomóc w identyfikacji pacjentów o najwyższym ryzyku, a tym samym dostarczyć przydatnych informacji klinicystom i autorytatywnym organom przy ustalaniu priorytetów kosztownych strategii dla drugorzędowych zapobieganie udarom, takie jak inhibitory PCSK9. Możliwość uogólnienia narzędzia prognostycznego będzie zależała od reprezentatywności populacji zawartej w bazie danych; biorąc pod uwagę, że analiza zostanie przeprowadzona u wszystkich pacjentów z udarem niedokrwiennym, niezależnie od leżącego u podstaw mechanizmu patofizjologicznego, oczekuje się szerokiego uogólnienia wyniku.

Projekt badania i populacja badana Będzie to retrospektywna analiza w Ateńskim Rejestrze Udarów, który jest prospektywnym rejestrem wszystkich pacjentów z ostrym, pierwszym w historii udarem niedokrwiennym przyjętych w latach 1993-2010 w ciągu 24 godzin po wystąpieniu udaru i obserwowanych do 10 lata. Rozszerzony zestaw parametrów jest prospektywnie rejestrowany dla każdego pacjenta, w tym dane demograficzne, historia medyczna, naczyniowe czynniki ryzyka, poprzednie leczenie, ciężkość udaru przy przyjęciu, wyniki badań laboratoryjnych, dane obrazowe, leczenie szpitalne i przyjmowane leki przy wypisie.

Pacjenci są kontrolowani prospektywnie w ambulatorium po 1, 3 i 6 miesiącach od wypisu ze szpitala, a następnie co roku przez okres do 10 lat lub do śmierci. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą uczestniczyć w przychodni, obserwacja została oceniona podczas rozmowy telefonicznej z pacjentem lub pełnomocnikami lub w miejscu zamieszkania pacjenta przez personel medyczny. Oceniane wyniki obejmują śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i wszystkich przyczyn, zawał mięśnia sercowego, nawrót udaru mózgu i złożone zdarzenie sercowo-naczyniowe obejmujące zawał mięśnia sercowego, dusznicę bolesną, ostrą niewydolność serca, nagłą śmierć sercową, nawrót udaru niedokrwiennego i pęknięcie tętniaka aorty. Zgon i jego przyczyny oceniane są na podstawie aktów zgonu, dokumentacji szpitalnej pacjentów oraz informacji uzyskanych od lekarzy pierwszego kontaktu lub lekarzy rodzinnych.

Ateński rejestr udarów wsparł wiele projektów badawczych wysokiej jakości publikacjami w renomowanych czasopismach, niektóre z nich można znaleźć tutaj. Oczekujemy, że zbiór danych będzie obejmował wszystkich kwalifikujących się pacjentów, tj. około 3500 pacjentów z udarem niedokrwiennym. Zbiór danych zostanie zablokowany na dzień przed rozpoczęciem badania.

Osoby odpowiedzialne będą ubiegały się o dostęp do danych zarejestrowanych w ateńskim rejestrze udarów mózgu.

Kryteria włączenia Wszyscy pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym zarejestrowani w ateńskim rejestrze udarów zostaną włączeni do analizy, niezależnie od etiologii lub mechanizmu patofizjologicznego.

Kryteria wykluczenia Pacjenci z krwotokiem śródczaszkowym lub przemijającym napadem niedokrwiennym. Pierwszorzędowy punkt końcowy Dobrze sprawdzone narzędzie prognostyczne do stratyfikacji ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z udarem niedokrwiennym, niezależnie od etiologii lub mechanizmu patofizjologicznego udaru.

Czas trwania badania i opis etapów Przewiduje się, że badanie zostanie zakończone w ciągu 18 miesięcy od jego rozpoczęcia.

Leczenie Jest to retrospektywna analiza przeglądu wykresów i jako taka, żadne leczenie nie będzie zapewnione uczestnikom badania.

Metodologia i analiza danych Zbiór danych zostanie zablokowany na dzień przed rozpoczęciem badania. Podsumowania parametrów pacjenta i wyników z wykorzystaniem odpowiednich statystyk opisowych zostaną dostarczone dla wszystkich zmiennych badania, w tym cech demograficznych i wyjściowych. Średnia, mediana, odchylenie standardowe, IQR, minimum i maksimum zostaną użyte do podsumowania zmiennych ciągłych. Do podsumowania zmiennych kategorycznych zostaną użyte liczby i procenty.

Projekt i rozwój algorytmu Narzędzie prognostyczne opracujemy z wykorzystaniem dwóch metodologii badawczych: a) klasycznej analizy statystycznej opartej na podejściu regresyjnym oraz b) uczenia maszynowego (ML).

Ogólna zdolność predykcyjna wyniku będzie mierzona poprzez pole pod krzywą charakterystyki działania odbiornika (AUC-ROC) wygenerowaną przez wykreślenie czułości względem 1 - swoistości. Ponadto ocenimy działanie (np. jego czułość, swoistość, dokładność, dodatnią wartość predykcyjną i ujemną wartość predykcyjną) różnych wartości granicznych wymagań zgodności wyników dla określonych warunków klinicznych. Powiązania zostaną przedstawione jako współczynniki ryzyka (HR) z odpowiadającymi im 95% przedziałami ufności (95% CI).

W odniesieniu do dwóch metod analitycznych, które będą stosowane:

• Klasyczna analiza statystyczna oparta na regresji Przeprowadzimy wieloczynnikową regresję krokową z doborem współzmiennych obejmujących dane demograficzne, historię medyczną, czynniki ryzyka naczyniowego, wcześniejsze leczenie, nasilenie udaru przy przyjęciu, wyniki badań laboratoryjnych, dane obrazowe, leczenie szpitalne i leki przy wypisie. Dla analiz wielowymiarowych poziom istotności zostanie ustalony na poziomie 5%. Logarytm szans ostatecznego modelu zostanie wykorzystany do zdefiniowania współczynników w proponowanym wyniku.
• Uczenie maszynowe Oprócz klasycznej statystycznej analizy danych, do opracowania systemu prognostycznego do przewidywania pierwotnego wyniku zastosowane zostaną również najnowocześniejsze algorytmy predykcyjne uczenia maszynowego (ML). Ostatnie postępy w ML znacznie pomogły przyspieszyć postęp w obszarach naukowych, takich jak interfejsy mózg-komputer, widzenie komputerowe, przetwarzanie i rozumienie języka naturalnego, analiza nastrojów, prognozowanie szeregów czasowych, autonomiczna jazda, wykrywanie oszustw itp. Włączenie ML do medycyny klinicznej obiecuje lepszą analizę i zrozumienie danych. Posiada również klucze do odblokowania wsparcia decyzji klinicznych w czasie rzeczywistym. Prognozowanie nie jest nowością w medycynie, ale niedawno zaproponowane algorytmy uczenia maszynowego mogą znacznie usprawnić świadczenie opieki zdrowotnej. W tym badaniu będziemy eksperymentować z różnymi podejściami ML (np. tradycyjne i konwolucyjne sieci neuronowe (głębokie uczenie się), maszyny wektorów nośnych (SVM)] w celu zbudowania solidnego systemu prognostycznego, zdolnego do uogólniania na nowe i nieznane dane wejściowe.

Walidacja

• Wewnętrzna walidacja Wewnętrzna walidacja zostanie przeprowadzona przy użyciu ładowania początkowego i walidacji krzyżowej. Bootstrapping oceni zdolność predykcyjną modelu, tworząc kopie zestawów danych i ponownie obliczając AUC dla tych kopii. Walidacja krzyżowa dzieli zbiór danych na dwie części (60%-40%), dopasowuje model do jednej części (zestaw danych szkoleniowych) i ocenia jego zdolność predykcyjną przy użyciu drugiej części (zbiór danych do walidacji).
• Walidacja między dwiema metodami analitycznymi Podejście polegające na opracowaniu algorytmu przy użyciu dwóch różnych podejść analitycznych (klasyczna analiza statystyczna z regresją i uczeniem maszynowym) pozwoli na pośrednią metodę walidacji wewnętrznej.
• Walidacja zewnętrzna Opracowany algorytm zostanie poddany zewnętrznej walidacji w rejestrze LASTRO. Rejestr LASTRO jest bieżącym, prospektywnym rejestrem wszystkich pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym przyjętych na Oddział Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu w Tesalii w Szpitalu Uniwersyteckim Larissa w Larissie w Grecji. Rejestr został zapoczątkowany w 2014 roku i jest prowadzony przez prof. George'a Ntaiosa (głównego badacza badania inicjowanego przez badacza opisanego w tym dokumencie). Współzmienne zarejestrowane w rejestrze LASTRO są bardzo podobne do współzmiennych zarejestrowanych w Athens Stroke Registry, co ułatwi zewnętrzną walidację opracowanego algorytmu.

Ponadto, jeśli to możliwe, będziemy dążyć do zewnętrznej weryfikacji opracowanego algorytmu w innych zewnętrznych zbiorach danych.