Desarrollo de una herramienta pronóstica para la estratificación del riesgo cardiovascular en pacientes con ictus isquémico

Antecedentes y justificación Los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida tienen un riesgo muy alto de eventos cardiovasculares recurrentes y mortalidad1. Sin embargo, dentro de este grupo de muy alto riesgo, existe una variación significativa del riesgo subyacente con algunos pacientes que se encuentran en el borde extremo del espectro2,3.

La identificación de estos pacientes es de suma importancia ya que puede tener implicaciones para las estrategias de manejo, como la priorización de estrategias de alto costo como los inhibidores de PCSK9 y el tratamiento agresivo de factores de riesgo modificables como la hipertensión arterial y la dislipidemia. La estratificación de riesgo refinada también puede guiar las decisiones de tratamiento en situaciones en las que el equilibrio entre el beneficio esperado y el riesgo de eventos adversos graves es dudoso, como en pacientes con alto riesgo de hemorragia que necesitan un tratamiento antitrombótico agresivo, o pacientes con hemorragia intracraneal y una indicación de tratamiento antitrombótico4 . Además, puede permitir identificar aquellos pacientes que pueden beneficiarse más de un programa de seguimiento intensivo. Finalmente, una mejor estratificación del riesgo puede tener un impacto positivo en la motivación del paciente para adherirse a las estrategias de prevención secundaria.

La identificación de pacientes con mayor riesgo de eventos vasculares secundarios después de un accidente cerebrovascular isquémico es un desafío porque el accidente cerebrovascular es un síndrome etiológicamente heterogéneo que puede ser causado por un conjunto diverso de enfermedades fisiopatológicamente discretas como la fibrilación auricular (FA), la enfermedad de los vasos pequeños, la aterosclerosis y otras5.

Se ha demostrado que la puntuación CHA2DS2VASc predice los resultados del accidente cerebrovascular a largo plazo en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, con y sin AF6-8.

La puntuación de riesgo de accidente cerebrovascular de Essen (ESRS) se derivó de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico en el ensayo CAPRIE y se demostró que estratifica el riesgo de 1 año de recurrencia del accidente cerebrovascular o eventos vasculares importantes9.

Sin embargo, el rendimiento discriminatorio de ambas puntuaciones en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico fue modesto (estadística c de aproximadamente 0,55 para la recurrencia del accidente cerebrovascular y los eventos cardiovasculares a 1 año) y se requieren mejoras adicionales para la aplicación clínica10.

Recientemente, se desarrolló una herramienta de estratificación de riesgo entre pacientes tratados con placebo con cardiopatía isquémica estable e infarto de miocardio (IM) previo en el ensayo TRA2°P-TIMI5011. Esta puntuación es un esquema basado en números enteros que consta de 9 parámetros clínicos fácilmente evaluables (edad, diabetes mellitus, hipertensión, tabaquismo, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular previo, injerto de derivación coronaria anterior, insuficiencia cardíaca y disfunción renal) y mostró una fuerte relación graduada con la tasa del desenlace compuesto de muerte cardiovascular, IM y accidente cerebrovascular isquémico, así como sus componentes individuales11.

El ictus y la cardiopatía isquémica comparten muchos factores de riesgo y los estudios INTERHEART e INTERSTROKE han demostrado que los 9 o 10 factores de riesgo cardiovascular comunes representan >90 % de los infartos de miocardio o ictus12-14. En este contexto, se han introducido varios modelos de estratificación de riesgo para predecir el riesgo cardiovascular global (más que sus componentes como infarto de miocardio o ictus), principalmente en la población general en el primer nivel de atención15-18. En este contexto, podría plantearse la hipótesis de que el rendimiento pronóstico de la puntuación TRA2°P en pacientes con infarto de miocardio previo puede extenderse también a pacientes con accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, la puntuación TRA2°P funcionó con menos precisión en nuestra cohorte de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico en comparación con la cohorte de pacientes con infarto de miocardio previo en la publicación original, con estadísticas c de 0,57 y 0,67 respectivamente (datos no publicados).

Se hace evidente que los esquemas actualmente disponibles para predecir el riesgo vascular global en pacientes con ictus isquémico no ofrecen un pronóstico fiable que pueda ser incorporado en las decisiones de manejo.

Objetivo e implicaciones del estudio El objetivo del estudio es desarrollar una herramienta de pronóstico para la estratificación del riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico independientemente de la etiología subyacente o el mecanismo fisiopatológico.

MACE se definirá como un compuesto de accidente cerebrovascular no fatal, infarto de miocardio no fatal y muerte cardiovascular durante el seguimiento del paciente. Evaluaremos el tiempo hasta el evento desde el golpe índice. Además, también evaluaremos eventos múltiples, es decir, eventos que ocurren después del primer evento de resultado. El ictus se definirá como un episodio agudo de disfunción neurológica causado por una lesión vascular cerebral focal o global e incluye el ictus isquémico, el ictus hemorrágico y el ictus indeterminado. Esto incluye accidentes cerebrovasculares fatales y no fatales. En caso de que los signos y síntomas se resuelvan en menos de 24 horas, el accidente cerebrovascular requiere evidencia de isquemia cerebral aguda en las neuroimágenes (es decir, Ataque Isquémico Transitorio con neuroimagen positiva).

El infarto de miocardio se definirá como evidencia de necrosis miocárdica en un entorno clínico compatible con isquemia miocárdica aguda. El diagnóstico de IM requiere la combinación de evidencia de necrosis miocárdica (ya sea cambios en los biomarcadores cardíacos o hallazgos patológicos post mortem) e información de apoyo derivada de la presentación clínica, cambios electrocardiográficos o los resultados de imágenes de la arteria coronaria o del miocardio. La muerte cardiovascular incluye la muerte por accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca o shock cardiogénico, muerte súbita o cualquier otra muerte por otras causas cardiovasculares. Además, se incluirá la muerte por hemorragia.

Evaluaremos el rendimiento (por ejemplo, su sensibilidad, especificidad, precisión, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo) de diferentes valores de corte de los requisitos de coincidencia de puntuación para entornos clínicos específicos.

El desarrollo de una herramienta de pronóstico bien diseñada para la estratificación del riesgo cardiovascular en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico puede ayudar a identificar a los pacientes de mayor riesgo y, por lo tanto, brindar información útil a los médicos y organismos autorizados al priorizar estrategias de alto costo para el tratamiento secundario. prevención de accidentes cerebrovasculares como los inhibidores de PCSK9. La generalización de la herramienta de pronóstico dependerá de la representatividad de la población incluida en la base de datos; dado que el análisis se realizará en todos los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico independientemente del mecanismo fisiopatológico subyacente, se espera que la generalización de la puntuación sea amplia.

Diseño del estudio y población del estudio Este será un análisis retrospectivo en el Athens Stroke Registry, que es un registro prospectivo de todos los pacientes con primer accidente cerebrovascular isquémico agudo admitidos entre 1993 y 2010 dentro de las 24 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular y seguidos hasta 10 años. Se registra prospectivamente un amplio conjunto de parámetros para cada paciente, incluidos datos demográficos, historial médico, factores de riesgo vascular, tratamiento previo, gravedad del accidente cerebrovascular al ingreso, resultados de laboratorio, datos de imágenes, tratamiento hospitalario y medicación al alta.

Los pacientes son seguidos prospectivamente en la consulta externa a los 1, 3 y 6 meses después del alta hospitalaria y anualmente a partir de entonces hasta 10 años o hasta la muerte. Para aquellos pacientes que no pueden asistir a la consulta externa, el seguimiento se evaluó mediante una entrevista telefónica con el paciente o sus representantes, o en el domicilio del paciente por personal médico. Los resultados evaluados son mortalidad cardiovascular y por todas las causas, infarto de miocardio, recurrencia de accidente cerebrovascular y un evento cardiovascular compuesto que consta de infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca aguda, muerte cardíaca súbita, recurrencia de accidente cerebrovascular isquémico y rotura de aneurisma aórtico. La muerte y sus causas se evalúan a partir de los certificados de defunción, los registros hospitalarios de los pacientes y la información de los médicos generales o de familia.

El Athens Stroke Registry ha apoyado muchos proyectos de investigación con publicaciones de alta calidad en revistas de alto perfil, algunas de ellas se pueden encontrar aquí. Esperamos que el conjunto de datos incluya a todos los pacientes elegibles, es decir, aproximadamente 3500 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico. El conjunto de datos se bloqueará el día anterior al inicio del estudio.

El acceso a los datos registrados en el Registro de Ictus de Atenas será solicitado por los responsables.

Criterios de inclusión Todos los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo registrados en el registro de accidentes cerebrovasculares de Atenas se incluirán en el análisis independientemente de la etiología subyacente o el mecanismo fisiopatológico.

Criterios de exclusión Pacientes con hemorragia intracraneal o accidente isquémico transitorio. Resultado primario Una herramienta de pronóstico bien validada para la estratificación del riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, independientemente de la etiología subyacente o el mecanismo fisiopatológico del accidente cerebrovascular índice.

Duración del estudio y descripción de los pasos Se espera que el estudio se complete dentro de los 18 meses posteriores a su inicio.

Tratamientos Este es un análisis retrospectivo de revisión de expedientes y, como tal, no se proporcionará ningún tratamiento a los participantes del estudio.

Metodología y análisis de datos El conjunto de datos se bloqueará el día anterior al inicio del estudio. Se proporcionarán resúmenes de los parámetros de los pacientes y los resultados utilizando estadísticas descriptivas apropiadas para todas las variables del estudio, incluidas las características demográficas y de referencia. Se utilizarán la media, la mediana, la desviación estándar, el IQR, el mínimo y el máximo para resumir las variables continuas. Se usarán conteos y porcentajes para resumir las variables categóricas.

Diseño y desarrollo del algoritmo Desarrollaremos la herramienta de pronóstico utilizando dos metodologías de investigación: a) análisis estadístico clásico basado en el enfoque de regresión, yb) aprendizaje automático (ML).

La capacidad predictiva general de la puntuación se medirá a través del área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC-ROC) generada al graficar la sensibilidad frente a 1 - especificidad. Además, evaluaremos el rendimiento (por ejemplo, su sensibilidad, especificidad, precisión, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo) de diferentes valores de corte de los requisitos de coincidencia de puntuación para entornos clínicos específicos. Las asociaciones se presentarán como cocientes de riesgos instantáneos (HR) con sus correspondientes intervalos de confianza del 95 % (IC del 95 %).

En cuanto a las dos metodologías analíticas que se seguirán:

• Análisis estadístico clásico basado en regresión Realizaremos una regresión paso a paso multivariante con selección directa de covariables que incluyen datos demográficos, historial médico, factores de riesgo vascular, tratamiento previo, gravedad del accidente cerebrovascular al ingreso, resultados de laboratorio, datos de imágenes, tratamiento hospitalario y medicación al alta. Para los análisis multivariados, el nivel de significancia se fijará en el 5%. Las probabilidades logarítmicas del modelo final se utilizarán para definir los coeficientes en la puntuación propuesta.
• Aprendizaje automático Además del análisis de datos estadísticos clásico, también se aplicarán algoritmos predictivos de aprendizaje automático (ML) de última generación para desarrollar un sistema de pronóstico para predecir el resultado primario. Los avances recientes en ML han ayudado en gran medida a acelerar el progreso de áreas científicas como las interfaces cerebro-computadora, la visión artificial, el procesamiento y la comprensión del lenguaje natural, el análisis de sentimientos, la previsión de series temporales, la conducción autónoma, la detección de fraudes, etc. La incorporación de ML en la medicina clínica promete un mejor análisis y comprensión de los datos. También contiene las claves para desbloquear el soporte de decisiones clínicas en tiempo real. La predicción no es nueva para la medicina, pero los algoritmos de ML propuestos recientemente pueden mejorar sustancialmente la prestación de atención médica. En este estudio, experimentaremos con una variedad de enfoques de ML (p. redes neuronales tradicionales y convolucionales (aprendizaje profundo), máquinas de vectores de soporte (SVM)] para construir un sistema de pronóstico robusto, capaz de generalizar a entradas nuevas y desconocidas.

Validación

• Validación interna La validación interna se realizará mediante bootstrapping y validación cruzada. Bootstrapping evaluará la capacidad predictiva del modelo creando copias de los conjuntos de datos y volviendo a calcular el AUC en estas copias. La validación cruzada dividirá el conjunto de datos en dos partes (60 %-40 %), ajustará un modelo a una parte (conjunto de datos de entrenamiento) y evaluará su capacidad predictiva utilizando la otra parte (conjunto de datos de validación).
• Validación entre los dos métodos analíticos El enfoque de desarrollar el algoritmo utilizando dos enfoques analíticos diferentes (análisis estadístico clásico con regresión y aprendizaje automático) permitirá un método indirecto de validación interna.
• Validación externa El algoritmo desarrollado será validado externamente en el registro LASTRO. El registro LASTRO es el registro prospectivo en curso de todos los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo admitidos en el Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Tesalia en el Hospital Universitario de Larissa en Larissa, Grecia. El registro se inició en 2014 y lo mantiene el Prof. George Ntaios (el investigador principal del Estudio iniciado por el investigador descrito en este documento). Las covariables registradas en el registro LASTRO son muy similares a las covariables registradas en el Athens Stroke Registry, lo que facilitará la validación externa del algoritmo desarrollado.

Además, buscaremos validar externamente el algoritmo desarrollado en otros conjuntos de datos externos, si es factible.