Desenvolvimento de Ferramenta Prognóstica para Estratificação de Risco Cardiovascular em Pacientes com AVC Isquêmico

Antecedentes e justificativa Pacientes com doença cardiovascular estabelecida têm risco muito alto de eventos cardiovasculares recorrentes e mortalidade1. No entanto, dentro desse grupo de risco muito alto, há uma variação significativa do risco subjacente, com alguns pacientes situando-se no limite extremo do espectro2,3.

A identificação desses pacientes é de extrema importância, pois pode ter implicações para estratégias de manejo, como priorização de estratégias de alto custo, como inibidores de PCSK9, e tratamento agressivo de fatores de risco modificáveis, como hipertensão arterial e dislipidemia. A estratificação de risco refinada também pode orientar as decisões de tratamento em situações em que o equilíbrio entre o benefício esperado e o risco de eventos adversos graves é limítrofe, como em pacientes com alto risco de sangramento que precisam de tratamento antitrombótico agressivo ou pacientes com sangramento intracraniano e indicação de tratamento antitrombótico4 . Além disso, pode permitir identificar aqueles pacientes que podem se beneficiar mais de um esquema de acompanhamento intensivo. Finalmente, uma melhor estratificação de risco pode ter um impacto positivo na motivação do paciente para aderir às estratégias de prevenção secundária.

A identificação de pacientes com maior risco de eventos vasculares secundários após AVC isquêmico é desafiadora porque o AVC é uma síndrome etiologicamente heterogênea que pode ser causada por um conjunto diverso de doenças fisiopatologicamente discretas como fibrilação atrial (FA), doença de pequenos vasos, aterosclerose e outras5.

Foi demonstrado que o escore CHA2DS2VASc prediz desfechos de AVC a longo prazo em pacientes com AVC isquêmico, com e sem FA6-8.

O escore de Risco de AVC de Essen (ESRS) foi derivado de pacientes com AVC isquêmico no estudo CAPRIE e demonstrou estratificar o risco de 1 ano de recorrência de AVC ou eventos vasculares graves9.

No entanto, o desempenho discriminatório de ambos os escores em pacientes com AVC isquêmico foi modesto (c-estatística de aproximadamente 0,55 para recorrência de AVC em 1 ano e eventos cardiovasculares) e mais refinamentos são necessários para a aplicação clínica10.

Recentemente, uma ferramenta de estratificação de risco foi desenvolvida entre pacientes tratados com placebo com doença cardíaca isquêmica estável e infarto do miocárdio (IM) prévio no estudo TRA2°P-TIMI5011. Esta pontuação é um esquema de base inteira que consiste em 9 parâmetros clínicos facilmente avaliados (idade, diabetes mellitus, hipertensão, tabagismo, doença arterial periférica, acidente vascular cerebral anterior, cirurgia de revascularização do miocárdio anterior, insuficiência cardíaca e disfunção renal) e mostrou uma forte relação graduada com a taxa do desfecho composto de morte cardiovascular, IM e AVC isquêmico, bem como seus componentes individuais11.

O acidente vascular cerebral e a doença isquêmica do coração compartilham muitos fatores de risco e os estudos INTERHEART e INTERSTROKE mostraram que os 9 ou 10 fatores de risco cardiovascular comuns representam >90% de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral12-14. Nesse contexto, vários modelos de estratificação de risco foram introduzidos para predizer o risco cardiovascular global (ao invés de seus componentes como infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral), principalmente na população geral no nível de atenção primária15-18. Nesse contexto, pode-se levantar a hipótese de que o desempenho prognóstico do escore TRA2°P em pacientes com IM prévio pode ser estendido também para pacientes com AVC isquêmico. No entanto, o escore TRA2°P teve desempenho menos preciso em nossa coorte de pacientes com AVC isquêmico em comparação com a coorte de pacientes com IM prévio na publicação original, com a estatística c sendo 0,57 e 0,67, respectivamente (dados não publicados).

Torna-se evidente que os esquemas atualmente disponíveis para prever o risco vascular global em pacientes com AVC isquêmico não oferecem um prognóstico confiável que possa ser incorporado nas decisões de manejo.

Objetivo e implicações do estudo O objetivo do estudo é desenvolver uma ferramenta de prognóstico para a estratificação do risco de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) em pacientes com AVC isquêmico, independentemente da etiologia subjacente ou mecanismo fisiopatológico.

MACE será definido como um composto de acidente vascular cerebral não fatal, infarto do miocárdio não fatal e morte cardiovascular durante o acompanhamento do paciente. Avaliaremos o tempo até o evento desde o golpe de índice. Além disso, também avaliaremos vários eventos, ou seja, eventos que ocorrem após o primeiro evento de resultado. O AVC será definido como um episódio agudo de disfunção neurológica causada por lesão vascular cerebral focal ou global e inclui AVC isquêmico, AVC hemorrágico e AVC indeterminado. Isso inclui acidentes vasculares cerebrais fatais e não fatais. Caso os sinais e sintomas resolvam <24 horas, o AVC requer evidências de neuroimagem de isquemia cerebral aguda (ou seja, Ataque Isquêmico Transitório com neuroimagem positiva).

O infarto do miocárdio será definido como evidência de necrose miocárdica em um cenário clínico consistente com isquemia miocárdica aguda. O diagnóstico de IM requer a combinação de evidências de necrose miocárdica (alterações nos biomarcadores cardíacos ou achados patológicos post-mortem) e informações de suporte derivadas da apresentação clínica, alterações eletrocardiográficas ou resultados de imagem do miocárdio ou da artéria coronária. Morte cardiovascular inclui morte por acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca ou choque cardiogênico, morte súbita ou qualquer outra morte devido a outras causas cardiovasculares. Além disso, a morte por hemorragia será incluída.

Avaliaremos o desempenho (por exemplo, sua sensibilidade, especificidade, precisão, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo) de diferentes valores de corte dos requisitos de correspondência de pontuação para configurações clínicas específicas.

O desenvolvimento de uma ferramenta de prognóstico bem projetada para a estratificação do risco cardiovascular em pacientes com AVC isquêmico pode auxiliar na identificação dos pacientes de maior risco e, portanto, fornecer informações úteis aos médicos e órgãos competentes ao priorizar estratégias de alto custo para o tratamento secundário prevenção de AVC como inibidores de PCSK9. A generalização da ferramenta prognóstica dependerá da representatividade da população incluída na base de dados; uma vez que a análise será realizada em todos os pacientes com AVC isquêmico, independentemente do mecanismo fisiopatológico subjacente, espera-se que a generalização do escore seja ampla.

Desenho do estudo e população do estudo Esta será uma análise retrospectiva no Registro de AVC de Atenas, que é um registro prospectivo de todos os pacientes com primeiro AVC isquêmico agudo admitidos entre 1993 e 2010 dentro de 24 horas após o início do AVC e acompanhados por até 10 anos. Um conjunto estendido de parâmetros é registrado prospectivamente para cada paciente, incluindo dados demográficos, histórico médico, fatores de risco vascular, tratamento anterior, gravidade do AVC na admissão, resultados laboratoriais, dados de imagem, tratamento hospitalar e medicação na alta.

Os pacientes são acompanhados prospectivamente no ambulatório em 1, 3 e 6 meses após a alta hospitalar e anualmente até 10 anos ou até a morte. Para os pacientes impossibilitados de comparecer ao ambulatório, o acompanhamento foi avaliado por meio de entrevista por telefone com o paciente ou representantes, ou na residência do paciente pela equipe médica. Os desfechos avaliados são mortalidade cardiovascular e por todas as causas, infarto do miocárdio, recorrência de AVC e um evento cardiovascular composto que consiste em infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca aguda, morte súbita cardíaca, recorrência de AVC isquêmico e ruptura de aneurisma aórtico. A morte e suas causas são avaliadas a partir de certidões de óbito, registros hospitalares dos pacientes e informações de clínicos gerais ou médicos de família.

O Athens Stroke Registry apoiou muitos projetos de pesquisa com publicações de alta qualidade em periódicos de alto nível, alguns deles podem ser encontrados aqui. Esperamos que o conjunto de dados inclua todos os pacientes elegíveis, ou seja, aproximadamente 3.500 pacientes com AVC isquêmico. O conjunto de dados será bloqueado um dia antes do início do estudo.

O acesso aos dados registrados no Athens Stroke Registry será solicitado pelos responsáveis.

Critérios de inclusão Todos os pacientes com AVC isquêmico agudo registrados no registro Athens Stroke serão incluídos na análise, independentemente da etiologia subjacente ou mecanismo fisiopatológico.

Critérios de exclusão Pacientes com hemorragia intracraniana ou ataque isquêmico transitório. Desfecho primário Uma ferramenta de prognóstico bem validada para a estratificação do risco de eventos cardiovasculares adversos graves em pacientes com AVC isquêmico, independentemente da etiologia subjacente ou do mecanismo fisiopatológico do AVC índice.

Duração do estudo e descrição das etapas Espera-se que o estudo seja concluído em até 18 meses após seu início.

Tratamentos Esta é uma análise retrospectiva de revisão de prontuários e, como tal, nenhum tratamento será fornecido aos participantes do estudo.

Metodologia e análise de dados O conjunto de dados será bloqueado um dia antes do início do estudo. Resumos dos parâmetros e resultados dos pacientes usando estatísticas descritivas apropriadas serão fornecidos para todas as variáveis ​​do estudo, incluindo características demográficas e de linha de base. Média, mediana, desvio padrão, IQR, mínimo e máximo serão usados ​​para resumir variáveis ​​contínuas. Contagens e porcentagens serão usadas para resumir variáveis ​​categóricas.

Projeto e desenvolvimento do algoritmo Desenvolveremos a ferramenta de prognóstico usando duas metodologias de pesquisa: a) análise estatística clássica baseada na abordagem de regressão, eb) aprendizado de máquina (ML).

A capacidade preditiva geral do escore será medida por meio da área sob a curva característica de operação do receptor (AUC-ROC) gerada pela plotagem da sensibilidade versus 1 - especificidade. Além disso, avaliaremos o desempenho (por exemplo, sua sensibilidade, especificidade, precisão, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo) de diferentes valores de corte dos requisitos de correspondência de pontuação para configurações clínicas específicas. As associações serão apresentadas como taxas de risco (HR) com seus correspondentes intervalos de confiança de 95% (95% CI).

No que diz respeito às duas metodologias analíticas que serão seguidas:

• Análise estatística clássica baseada em regressão Faremos regressão multivariada stepwise com seleção direta de covariáveis, incluindo dados demográficos, histórico médico, fatores de risco vascular, tratamento anterior, gravidade do AVC na admissão, resultados laboratoriais, dados de imagem, tratamento hospitalar e medicação na alta. Para as análises multivariadas, o nível de significância será de 5%. As log-odds do modelo final serão utilizadas para definir os coeficientes no escore proposto.
• Aprendizado de máquina Além da análise de dados estatísticos clássicos, também algoritmos preditivos de aprendizado de máquina (ML) de última geração serão aplicados para desenvolver um sistema de prognóstico para prever o resultado primário. Avanços recentes em ML ajudaram muito a acelerar o progresso de áreas científicas como interfaces cérebro-computador, visão computacional, processamento e compreensão de linguagem natural, análise de sentimentos, previsão de séries temporais, direção autônoma, detecção de fraudes, etc. A incorporação do ML na medicina clínica promete uma melhor análise e compreensão dos dados. Ele também contém as chaves para desbloquear o suporte à decisão clínica em tempo real. A previsão não é novidade para a medicina, mas algoritmos de ML recentemente propostos podem melhorar substancialmente a prestação de cuidados de saúde. Neste estudo, experimentaremos uma variedade de abordagens de ML (por exemplo, Redes Neurais Tradicionais e Convolucionais (Deep Learning), Support Vector Machines (SVMs)] para construir um sistema de prognóstico robusto, capaz de generalizar para entradas novas e desconhecidas.

Validação

• Validação interna A validação interna será realizada usando bootstrapping e validação cruzada. A inicialização avaliará a capacidade preditiva do modelo criando cópias dos conjuntos de dados e recalculando a AUC nessas cópias. A validação cruzada dividirá o conjunto de dados em duas partes (60%-40%), ajustará um modelo a uma parte (conjunto de dados de treinamento) e avaliará sua capacidade preditiva usando a outra parte (conjunto de dados de validação).
• Validação entre os dois métodos analíticos A abordagem de desenvolvimento do algoritmo usando duas abordagens analíticas diferentes (análise estatística clássica com regressão e aprendizado de máquina) permitirá um método indireto de validação interna.
• Validação externa O algoritmo desenvolvido será validado externamente no registro LASTRO. O registro LASTRO é o registro prospectivo em andamento de todos os pacientes com AVC isquêmico agudo admitidos no Departamento de Medicina Interna da Universidade de Tessália no Larissa University Hospital em Larissa, Grécia. O registro foi iniciado em 2014 e é mantido pelo Prof. George Ntaios (o investigador principal do Estudo Iniciado pelo Investigador descrito neste documento). As covariáveis ​​registradas no registro LASTRO são grosseiramente semelhantes às covariáveis ​​registradas no Athens Stroke Registry, o que facilitará a validação externa do algoritmo desenvolvido.

Além disso, buscaremos validar externamente o algoritmo desenvolvido em outros conjuntos de dados externos, se viável.